| 标题 | 食管鳞状上皮源性肿瘤生物标志物的研究进展 |
| 范文 | 谢长利 李祖茂 摘要：近年来，随着各型生物标志物的研究进展，多种疾病的诊断、治疗及预后有了较大改善。作为胃肠道最常见的恶性肿瘤之一，食管鳞状上皮源性肿瘤主要包括食管鳞状上皮内瘤变和食管鳞状细胞癌，其发生机制、演变、转归过程涉及多种基因的异常表达。然而，至今依然缺乏高特异性的诊断及治疗生物标志物。因此，探究食管鳞状上皮源性肿瘤的发病机制与侵袭原理，寻找更准确、更敏感的生物标志物，制定更高效的治疗方案，一直是研究者的关注热点。 关键词：食管肿瘤;鳞状上皮源性肿瘤;生物标志物 【中图分类号】R246.5 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）04-293-02 食管上皮内瘤变（intraePithelial neoPlaSia，IN）是一种以组织形态学改变为特征的具有癌变潜能的上皮性病变，主要表现为上皮组织结构和细胞形态的异常改变，包括鳞状上皮内瘤变和柱状上皮内瘤变（Barrett食管），根据病变程度将其分为两级：低级别上皮内瘤变（low-grade intraePithelial neoPlaSia，LGIN）、高级别上皮内瘤变（high-grade intraePithelial neoPlaSia，HGIN）[1]。食管鳞状上皮内瘤变的肿瘤细胞通常局限于食管黏膜内，尚未突破鳞状上皮基底膜，作为食管鳞状细胞癌（eSoPhageal SquamouS cell carcinoma，ESCC）的直接癌前病变，其进展为具有强侵袭性的ESCC需要历经多个时期的转化[2]。ESCC是我国食管癌的主要组织学类型，具有较高的发病率及死亡率，是造成我国癌症重负的四大癌症之一[3]。尽管随着医学科学发展与医疗技术进步，食管癌患者的总体发病率有所降低，但早期食管癌的筛查手段仍有限，治疗方式较单一，癌症患者的总体生存情况仍不佳[4]，且食管上皮源性肿瘤发病机制仍不明确，在缺乏特异性诊断或治疗生物标志物的情况下，食管癌的诊疗依然面临巨大挑战。本文就近年食管鳞状上皮源性肿瘤诊疗相关生物标志物的研究进展进行综述。 1.ProExC ProExC是由拓撲异构酶Ⅱα（toPoiSomeraSe II alPha，TOP2A） 和微小染色体修复蛋白2（mini-chromoSome maintenance comPlex comPonent 2，MCM2） 混合组成的鸡尾酒抗体，其信号表达主要定位于细胞核。TOP2A和MCM2主要参与维持宿主DNA的完整，经肿瘤转化后可在细胞中积聚并导致细胞周期DNA合成出现异常。高危人乳头瘤病毒（HrHPV）是绝大多数宫颈癌及其癌前病变中均存在的病原体，研究表明ProExC阳性表达与该病毒感染密切相关，在宫颈低级别及高级别上皮内瘤变的诊断与鉴别诊断中具有高敏感性和特异性，与P16、Ki-67联用可作为HPV相关宫颈上皮内瘤变诊断与分级的辅助指标[5-7]，可用于HrHPV阳性患者宫颈液基细胞学检查的初筛分流[8]，减少阴道镜检查的转诊人数。免疫组化染色示ProExC在宫颈腺癌中高表达而在子宫内膜腺癌中呈低表达，其在癌中表达上调与肿瘤大小、淋巴结转移以及宫颈间质浸润显著相关，ProExC可用于宫颈腺癌和子宫内膜样腺癌的鉴别诊断，是宫颈腺癌的预测及预后标志物[9-10]。ProExC在头颈部鳞状上皮内瘤变组织中亦有表达[11-13]，与HPV相关性没有宫颈HPV阳性者高。ProExC在食管鳞状上皮中的表达量随着上皮内瘤变的分级增加而增高，其与Ki-67联合检测在区分食管鳞状上皮反应性增生与LGIN和HGIN均表现出较高的敏感性和特异性，ProExC和Ki-67表达强阳性有助于食管鳞状上皮内瘤变的分级鉴别[14]。免疫组化检测示TOP2A在ESCC中过表达，可能与ESCC的侵袭性生物学行为相关[15]，其高表达（>50%阳性肿瘤细胞）与多化疗反应呈正相关，治疗前检测TOP2A表达可预测ESCC的化疗敏感性[16]。MCM2在ESCC中上调表达，其标记指数与ESCC肿瘤状态、淋巴结转移、病理分期、组织学分级及预后具有显著相关性，且在评价ESCC患者正常细胞和肿瘤细胞生长、肿瘤侵袭性和预后价值方面可能比Ki-67更可靠和有用[17]。而ProExC与ESCC的相关性尚未见报道。 2.IGF2BP3 胰岛素样生长因子ⅡmRNA结合蛋白3（ InSulin-likegrowth factor2 mRNA binding Protein3，IGF2BP3）是高度保守的IGF2BPS家族成员之一，在成人正常组织中几乎不表达，通过与mRNA结合在细胞增殖的转录后调控过程中发挥作用。研究表明，IGF2BP3具有致癌性，可与IGF/PI3K/MAPK/mTOR通路形成正反馈回路，调控多种肿瘤的发生和进展，影响肿瘤微环境，抑制免疫细胞介导的细胞毒性作用而促进肿瘤细胞的免疫逃逸，是多种肿瘤潜在的诊断、预后生物标志物和免疫治疗靶点[18]。IGF2BP3在食管HGIN组织中上调表达，免疫组化染色结果示表达阳性率同其在晚期ESCC的阳性率相近，由此Zhang等[19]认为IGF2BP3在HGIN的发生起着主要作用，促进肿瘤癌变。作为肿瘤侵袭性的生物标志物，IGF2BP3在ESCC细胞中起到放射脱敏剂的作用，晚期ESCC患者中IGF2BP3高表达者预后明显较低表达者差，IGF2BP3可作为仅单纯行手术治疗患者的独立预后因素，亦可作为评估ESCC术后辅助化疗必要性的生物标志物[20]。 3.hTERC 人端粒酶RNA（hTERC）基因是一种编码RNA依赖的DNA聚合酶，其作为特殊类型的逆转录酶是端粒延伸的所必需的DNA模板，参与维持染色体的稳定性和完整性，对端粒的结构和催化活性非常重要。hTERC位于染色体3q26，研究表明3q处基因扩增是鳞状细胞癌的共同特征，染色体3q25至q27区域是多种肿瘤的共同扩增靶点[21]。hTERC在肺癌、宫颈鳞状上皮内病变及宫颈癌中明显扩增，而放疗可阻断hTERC基因的转录或翻译过程，致使端粒酶活性，肿瘤细胞凋亡，hTERC扩增率明显下降[22-24]。通过荧光原位杂交（FluoreScence In?Situ Hybridization，FISH）扩增hTERC基因发现，hTERC在正常食管鳞状上皮中无扩增现象，在食管鳞状上皮LGIN、HGIN、ESCC组织中明显扩增，且阳性率依次递增[25-26]，由此可见hTERC基因扩增与不同级别食管上皮内瘤变的进展密切相关，可能参与食管鳞状上皮细胞的恶性转化。在伴有溃疡的上皮内瘤变组织中，hTERC扩增率高于无溃疡的上皮内瘤变组织，Hu等[25]推测溃疡产生的炎症刺激等因素与hTERC扩增之间可能存在关联，可能在食管鳞状上皮内瘤变到食管鳞癌的演变进程中发挥作用。hTERC调控ESCC端粒酶的表达，促进肿瘤细胞增殖，在ESCC癌细胞中的扩增率高于上皮内瘤变组，且扩增水平与ESCC的分化程度、浸润深度、病理类型及淋巴结转移相关，但与肿瘤的侵袭和转移无明显关联，hTERC基因扩增阴性组生存率高于阳性扩增组[26-27]。这些研究表明hTERC基因的扩增是ESCC发生的早期事件，可作为其预后的独立危险因素，是ESCC辅助治疗的潜在新靶点。 4.53BP1 抑癌基因P53結合蛋白1（P53-binding Protein 1，53BP1）属于DNA损伤应答（ DNA damage reSPonSe，DDR）分子家族成员，其C端能与P53的DNA中心结构域特异性结合，与肿瘤抑制因子BRCA1的C端和酵母细胞周期检查点蛋白RAD9具有同源性[28]。作为一种DNA损伤反应蛋白，53BP1可在DNA双链断裂部位迅速积聚，参与DNA 双链损伤（Double-Strand Break，DSBS）的同源重组修复（HomologouS Recombination，HR）途径，防止DSBS形成长3端悬垂，并通过促进易位的方式改变DSBS动力学[29]。研究表明，BRCA1基因缺失的小鼠具有胚胎致死性，敲除53BP1基因可部分降低BRCA1全敲除小鼠的胚胎致死率，而BRCA1-53BP1双基因敲除小鼠则存在严重的基因组不稳定性和G2/M细胞周期检查点缺陷，并形成一种具有独特基因组不稳定性特征的穿透性胸腺淋巴瘤[30-31]，这亦表明DNA损伤反应存在缺陷。作为多种肿瘤的致癌因子，53BP1在子宫颈上皮内瘤变、皮肤光化角化病和甲状腺滤泡腺瘤等癌前病变中的核灶（nuclear foci，NF）数量明显增加[32]。研究发现，53BP1-NF数量在食管正常上皮、LGIN、HGIN、原位癌（carcinoma in Situ，CIS）和ESCC中逐渐增加，HGIN组核灶数量明显高于LGIN组。当53BP1-NF直径大于1μm时则提示DDR强度较大，其在肿瘤细胞癌变过程中也呈递增趋势。53BP1通过调节Eca-109细胞和异种移植裸鼠模型中P53、检测点激酶CHK1和CHK2的表达来调节细胞周期阻滞，下调53BP1显著增加ESCC癌细胞中检测点激酶CHK1和CHK2的表达，沉默53BP1则可显著降低放疗的敏感性[33]。53BP1是评估食管上皮内瘤变DNA不稳定性及多种肿瘤恶性潜能的潜在生物标志物[34]。 食管鳞状上皮源性肿瘤的发生发展是一个多因素参与调控的过程，找寻食管鳞状上皮内瘤变及鳞癌的发生进展相关生物标志物，探明食管鳞癌的发生机制，运用生物标志物辅助诊断完善食管早癌筛查，鉴别出具有进展风险的患者，提高肿瘤组织对放化疗药物的敏感性，降低患者复发率，实现个体化精准医疗将具有深远意义。 参考文献 [1]Shimizu M，Nagata K，Yamaguchi H，et al.SquamouS intraePithelial neoPlaSia of the eSoPhaguS：PaSt，PreSent，and future.J GaStroenterol，2009，44（2）：103-12. 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