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美罗培南持续泵入联合注射用乌司他丁治疗重症肺炎的效果

范文

成维鹏王磊蔡振华郭圣文

[摘要] 目的探討美罗培南持续泵入联合注射用乌司他丁治疗重症肺炎的临床效果。方法选取2017年1月—2019年9月皖北煤电集团总医院收治的80例重症肺炎患者，按随机数字表法分为对照组（40例）和观察组（40例）。对照组采取美罗培南静脉滴注治疗，观察组采取美罗培南持续静脉泵入联合注射用乌司他丁静脉滴注治疗，均持续治疗7 d。评估两组患者临床疗效，细菌清除情况，临床症状改善时间，治疗前后炎性指标、肺功能指标及安全性。结果观察组临床疗效总有效率及细菌清除率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组患者咳嗽咳痰消失时间、肺部啰音消失时间及退热时间显著短于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者治疗后C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、降钙素原均显著低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者治疗后第1秒用力呼气容积、用力肺活量和最大呼吸中期流速均显著高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。结论美罗培南持续泵入联合注射用乌司他丁治疗重症肺炎的临床效果较佳，能有效缩短临床症状改善时间，提高细菌清除效果，减轻炎症反应，并改善肺功能，用药安全性较高。

[关键词] 美罗培南持续泵入;乌司他丁;重症肺炎;细菌清除率;肺功能

[中图分类号] R974? ? ? ? ? [文献标识码] A? ? ? ? ? [文章编号] 1673-7210（2020）09（a）-0092-05

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of continuous Meropenem pumping combined with Ulinastatin for injection in the treatment of severe pneumonia. Methods A total of 80 patients with severe pneumonia admitted to Wanbei Coal-Electricity Group General Hospital from January 2017 to September 2019 were divided into control group （40 cases） and observation group （40 cases） according to the random number table method. The control group was treated with Meropenem intravenous drip， while the observation group was treated with continuous intravenous pumping of Meropenem combined with intravenous drip of Ulinastatin for injection， and the treatment was continued for 7 days. The clinical efficacy， the removal of bacteria， the improvement time of clinical symptoms， the inflammatory indexes， lung function indexes before and after treatment and safety of the two groups were evaluated. Results The total effective rate and bacterial clearance rate of the observation group were higher than those of the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The disappearance time of cough and sputum， the disappearance time of lung rales， and the time to reduce fever in the observation group were significantly shorter than those in the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. After treatment， C-reactive protein， tumor necrosis factor-α， interleukin-1β， and procalcitonin in the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， while the observation group were lower than those of the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The forced end-expiratory volume in the first second， forced vital capacity， and mid-maximum respiratory flow rate of the two groups after treatment were significantly higher than those before treatment， while the observation group were higher than those of the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups during the treatment period （P > 0.05）. Conclusion Continuous infusion of Meropenem combined with Ulinastatin for injection has a better clinical effect in the treatment of severe pneumonia， which can effectively shorten the time of clinical symptoms improvement， prompt the effect of bacterial clearance， reduce inflammatory reaction and improve lung function， and has a higher safety of medication.

[Key words] Continuous infusion of Meropenem; Ulinastatin; Severe pneumonia; Bacterial clearance rate; Lung function

重症肺炎作为肺炎进一步发展的重症状态，较易转变为急性呼吸窘迫综合征、感染性休克和呼吸衰竭，严重者导致多器官功能障碍，甚至致死[1]。抗感染是目前临床治疗重症肺炎的主要方式，然而大量使用抗生素较易产生耐药菌株，致使抗感染疗效不佳，因此临床多予以联合用药[2]。美罗培南属于碳青霉烯类抗生素，对多种耐药菌所致的严重感染均具有较好疗效[3]。根据药动/药效理论，美罗培南具有时间依赖性，其血药浓度超过病原菌最低抑菌浓度的时间>40%时可发挥良好抗菌效果，同时增加给药时间有助于提升抗菌效果[4]。乌司他丁是一种广谱的蛋白酶阻滞剂，能阻滞多种原因所致的炎症介质释放，从而减轻炎症反应，避免组织受损[5]。本研究将乌司他丁联合美罗培南持续静脉泵入治疗重症肺炎，获得较好效果。现总结如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月—2019年9月皖北煤电集团总医院收治的80例重症肺炎患者进行分析。纳入标准：患者诊断均与2006年制订《中国社区获得性肺炎诊断和治疗指南的评价》[6]中相关诊断标准相符合，胸片检测有肺部斑片状阴影者。排除标准：伴有心肝肾功能严重障碍，并发病毒感染或真菌感染，合并精神系统、免疫系统、造血系统等疾病，对研究用药有禁忌证。按随机数字表法分为对照组（40例）和观察组（40例）。对照组男27例，女13例;年龄40～97岁，平均（72.08±13.94）岁;病程2～8 d，平均（5.20±1.74）d。观察组男24例，女16例;年龄26～91岁，平均（66.73±16.51）岁;病程1～9 d，平均（5.30±2.38）d。患者均签署知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会批准。两组患者一般资料比较，差异无统计意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均采取退热、纠正水电解质失衡、止咳及祛痰等基础治疗。对照组采取美罗培南静脉滴注治疗[住友制药（苏州）有限公司，规格0.5 g/支，生产批号：20161123]，将1 g美罗培南注射液溶解于250 mL 0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，滴注时间15～30 min，每8小时静滴1次。观察组采取美罗培南持续静脉泵入联合注射用乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司，规格：10万U/支，生产批号：20160917）静脉滴注治疗，将3 g美罗培南溶解于50 mL 0.9%氯化钠溶液，经微量注射泵持续输注，24 h内完成泵入，每天1次，将25万U注射用乌司他丁溶解于100 mL 0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，每天3次。7 d为1个疗程，两组患者均治疗1个疗程。

1.3 疗效判定标准

参考文献[7]评价治疗效果：①治愈：咳嗽咳痰、肺部啰音及呼吸困难等症状消失，不需行机械通气，未见意识障碍，肺功能基本恢复，胸部X线片示肺部阴影显著改善。②好转：咳嗽咳痰、肺部啰音、呼吸困难等症状及肺功能均较前改善，胸部X线片示肺部阴影较前吸收。③无效：临床症状及肺功能未见好转，胸部X线片示肺部阴影较前未吸收。总有效率=（治愈+好转）例数/总例数×100%。

1.4 观察指标

1.4.1 临床症状改善时间? 比较两组患者咳嗽咳痰、肺部啰音及退热等临床症状消失时间。

1.4.2 细菌清除情况? 所有患者治疗后实施纤维支气管镜检查，并留取痰液予以培养和分离，参考文献[8]评估细菌清除效果。清除：经检查病灶部位未发现细菌;部分清除：经检查病灶部位病原菌减少;未清除：经检查病灶处病原菌仍存在未发生变化。细菌清除率=（清除+部分清除）例数/总例数×100%。

1.4.3 肺功能指标? 采用肺功能仪（美能）测定治疗前后肺功能指标，主要包括第1秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）和最大呼吸中期流速（MMED）。

1.4.4 血清炎症因子? 治疗前后分别抽取空腹状态下5 mL静脉血，于室温下静置约10 min，以12 000 r/min速率离心（离心半径为10 cm），10 min后吸取血清待测，采用酶联免疫吸附法测定血清炎症因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-1β（IL-1β）和降钙素原（PCT）。试剂盒购置于江苏晶美生物科技有限公司，操作严格按照试剂盒提供的说明书进行。

1.4.5 不良反应? 统计两组患者不良反应发生率，包括腹泻、恶心、皮疹及转氨酶升高。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。计数资料以例数或百分比表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

觀察组临床疗效总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组患者细菌清除情况比较

观察组细菌清除率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组患者临床症状改善时间比较

观察组患者咳嗽咳痰消失时间、肺部啰音消失时间及退热时间短于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组患者治疗前后炎症指标比较

两组患者治疗前炎症指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;两组患者治疗后CRP、TNF-α、IL-1β、PCT均显著低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.5 两组患者治疗前后肺功能指标比较

两组患者治疗前肺功能指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者治疗后FEV1、FVC和MMED均显著高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表5。

2.6 两组患者安全性比较

治疗期间，两组患者均未有严重不良反应出现。观察组发生腹泻1例、恶心1例，不良反应发生率为5.00%;对照组发生皮疹1例、转氨酶升高1例，不良反应发生率为5.00%。两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

3 讨论

重症肺炎主要因细菌、病毒、真菌等致病微生物感染所导致[9]。社区及医院获得性肺炎均可引发重症肺炎，而若未获得及时有效治疗可能并发微循环障碍、脓毒血症和感染性休克等。美罗培南属于广谱抗生素，多用于普通抗生素治疗无效的革兰阳性球菌、需氧/厌氧革兰阴性杆菌，特别是对多重耐药的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等革兰阴性杆菌抗菌活性较高[10]。抗菌药物药代动力学/药效动力学（PK/PD）是关于抗菌药物体内代谢与效应过程的一项综合性研究，在耐药菌的感染治疗中起着重要作用。美罗培南是一种时间依赖性的抗菌药物，其杀菌活性与血药浓度高于致病菌的MIC密切相关，因此在同等剂量下，多次反复给药的治疗效果可能优于单次给药。然而多次静脉滴注给药同样存在不足，如1次給药后与下次给药过程中，抗菌药物血药浓度会持续降低，这必将对抗菌效果产生影响[11]。静脉持续泵入能较快达到有效浓度，同时持续维持在高于致病菌MIC水平，从而增强抗菌疗效。周康等[12]研究发现，持续静脉泵入美罗培南较静脉滴注具有更佳的抗菌效果，且经济负担更轻。乌司他丁是一种从男性尿液中分离得到糖蛋白[13]，最早研究被用于治疗急性胰腺炎[14-15]。随着临床对乌司他丁研究的日益深入，发现乌司他丁对脓毒症和多器官功能衰竭等危重症均具有较高疗效[16-18]。研究报道[19]，乌司他丁能有效减轻重症肺炎患者炎症因子含量，提高其治疗效果。牛杏果等[20]发现，注射用亚胺培南西司他丁钠联合乌司他丁能有效改善重症肺炎患者血气分析指标及减轻病情症状，其提示两组患者结合使用可因作用机制不同而发挥协同治疗效果。本研究结果显示，持续泵入美罗培南与乌司他丁联合能提高重症肺炎患者治疗有效率及细菌清除率，缩短临床症状消失时间。

低氧血症与炎症介质大量释放、分泌是重症肺炎主要病理表现，检测血清炎症因子水平及测定肺功能指标有助于评估重症肺炎治疗效果。CRP是可与肺炎球菌荚膜C多糖相结合的蛋白质;PCT为降钙素前体物质;TNF-α参与重症肺炎患者促炎过程;IL-1β为内皮细胞与单核细胞反应应答时生成的细胞因子;四者均能有效反映肺炎程度或治疗效果[21]。Sung等[22]证实，乌司他丁可抑制脓毒症大鼠模型一氧化氮和前列腺素E2合成，减轻血管内皮损伤，机制可能与抑制细胞核因子κB信号转导有关。本研究结果显示，持续泵入美罗培南与乌司他丁联合可减轻重症肺炎患者炎症水平，进而改善肺功能。分析其可能原因乌司他丁有利于清除肺部炎症介质及氧自由基，减轻肺泡表面受损，促使肺泡表面张力恢复，从而改善肺部功能[23]。

综上所述，美罗培南持续泵入联合注射用乌司他丁能有效缩短临床症状改善时间，增加细菌清除效果，减轻炎症反应及改善肺功能，且用药安全性较高。

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