| 标题 | 慢性心衰心肌能量代谢调控与运动 |
| 范文 | 黄治官 郝选明 摘要：心肌能量代谢(MEM)障碍与慢性心力衰竭(CHF)发生发展相伴，与病理性心肌肥厚及心功能异常密切相关。剖析了CHF病人的MEM特征，综述了CHF的MEM信号分子及调控通路的研究进展，以及运动干预对CHF患者的MEM相关信号调控通路的影响。心肌中AMPK、PGC-1α、PKB/Akt及HIF-1α等通过多条通路，相互协调地调控MEM。针对CHF的运动干预可影响心肌代谢信号分子，对缓解CHF的能量代谢障碍可能有重要作用，这将是防治CHF的新思路。 关键词：运动生理学；心血管疾病；慢性心力衰竭；心肌能量代谢调控；运动干预；综述 中图分类号：G804.7文献标识码：A文章编号：1006-7116(2009)04-0108-05 Chronically failing myocardial energy metabolism regulation and exercising HUANG Zhi-guan，HAO Xuan-ming （School of Physical Education，South China Normal University，Guangzhou 510006，China） Abstract: Myocardial energy metabolism (MEM) disorder and chronic heart failure (CHF) are concurrently happening and developing, closely related to pathological myocardial hypertrophy and cardiac dysfunction. The authors dissected the MEM characteristics of CHF patients, and gave an overview of progress made in researches on CHF patients MEM signaling molecules and regulating paths, as well as the effects of exercising intervention on CHF patients MEM related signal regulating paths. In cardiac muscle AMPK, PGC-1α, PKB/Akt and HIF-1α regulate MEM harmoniously via multiple paths. Exercising intervention of CHF patients may affect MEM signaling molecules and play an important role in abating CHF patients MEM disorder, which will be a new idea for preventing CHF. Key words: sports physiology；cardiovascular disease；chronic heart failure；myocardial energy metabolism regulation；exercising intervention；overview 据估计，全世界CHF(慢性心力衰竭)患者近2 300万人，其发病率和死亡率高，造成庞大的社会经济损失，已成为21世纪最重要的心血管病症[1]。与能量代谢障碍相伴的心室重构被认为是CHF的主要病理生理学机制，心衰(HF)心肌中高能磷酸化合物检测已经证实这一点[2]。药物干预CHF患者心肌能量代谢(MEM)相关信号分子及通路，是目前CHF临床治疗研究热点。通常细胞内代谢信号的变化出现在疾病的早期阶段[3]，所以弄清CHF发生及其发展早期心肌细胞能量代谢相关信号通路及运动的影响机制，对运动干预CHF的发展有重要意义。 1CHF心肌能量代谢 心脏是一个“杂食家”，可利用多种能源底物，如游离脂肪酸(FFA)、葡萄糖(Glu)、乳酸、丙酮酸和氨基酸。正常心肌细胞周围的毛细血管丰富，氧供充足，横管粗大，肌红蛋白、线粒体、细胞色素等都比骨骼肌丰富，因此90％的ATP由氧化磷酸化途径产生，其中FFA优先利用以提供心肌所需能量的60%~90%[4]，但是在心肌缺血缺氧时糖酵解成为产生ATP的主要途径以代偿有氧代谢障碍。CHF心肌代谢受激素、心脏负荷、能源底物和氧供等多因素影响，最后出现能量代谢失代偿：1)部分原因是线粒体功能障碍，但是否有线粒体功能和效率的明显变化还尚未确定[5]。2)代谢底物Glu氧化增加，可提高能源的使用效率，这是对缺血性CHF的有利补偿，相比之下I型糖尿病患者心肌中，Glu摄取减少，PPARα激活，FFA氧化为主，积累的FFA减少[6]。由于氧化Glu比氧化FFA的氧耗成本低，所以抑制FFA摄取或氧化有利于糖尿病并发性CHF患者的治疗；3)ATP储备异常。通常需要能源时，CK(磷酸肌酸)迅速催化CP和ADP生成ATP与C，CP/ATP被用作衡量能量平衡，发生CHF时这个比率和ATP的流通紊乱。4)毛细血管的密度是心肌能量利用另一因素。HF心脏肥大重塑后血管生成无法跟上，单位质量的心肌毛细血管及线粒体数目减少，使氧的弥散间距增大和氧利用能力降低，故心肌缺血缺氧，加剧MEM障碍[7]。5)心肌肌球蛋白MHC由较快的α-MHC型变为β-MHC型，MHC ATPase酶活性减弱，ATP利用效率下降。在底物利用、氧供、ATP产生、转运、利用等多环节产生代偿性变化的同时，相关代谢基因及蛋白产生变化，最后出现能量失代偿。 2CHF心肌能量代谢信号调控通路 2.1AMPK相关的信号调控通路 AMPK由两个α亚单位(α1、α2)、两个β亚单位(β1、β2)和3个γ亚单位(γ1、γ2、γ3)组成，其中α亚基起催化作用，β和γ亚基在维持三聚体稳定性和作用底物特异性方面起重要作用[8]。在HF缺血缺氧状态下，AMP/ATP比值显著增高使AMPK激活，同时抑制AMPK的去磷酸化使AMPK保持磷酸化形式；上游的AMPKK(如肿瘤抑制性激酶LKB1)也可激活AMPK，通常保持活性的LKB1-STRAD-MO25复合体使AMPKα持续磷酸化，它们的作用位点都是磷酸化AMPKα亚基172位苏氨酸[9]。另外细胞内钙离子增多通过激活CaMKKβ使AMPK磷酸化，在受损组织中释放的核苷酸通过Ca2+/钙调蛋白依赖性的蛋白激酶而非AMP/ATP比值来激活内皮细胞中的AMPK[10]。AMPK通过作用GLUT4(Glu转运子4)增加心肌细胞Glu的摄入：一方面通过AMPK/GEF/MEF途径增加GLUT4的表达[11]；另一方面促进心肌细胞内GLUT4向膜的转位使Glu摄取增加。AMPK可以通过抑制mTOR[12]/p70S6K来降低p70S6K介导的磷酸化而缓解对IRS1的抑制，从而加强胰岛素依赖的PI3K/PKB/Akt激活，恢复心肌细胞的胰岛素依赖的糖代谢途径。另外AMPK还可以通过抑制糖原合成激酶-3β(GSK-3β)减少糖原合成和抑制糖异生[13]，为糖酵解提供更多的Glu。 AMPK也调节心肌FFA的代谢。一方面，促进FFA转移酶FAT/CD36向膜的转位，增加FFA的转运；另一方面，通过磷酸化ACC第79位苏氨酸而抑制ACC活性，同时可磷酸化和活化丙二酸单酰辅酶A脱羧酶(MCD)，导致丙二酸单酰辅酶A浓度下降，减轻对CPT-1的抑制[9]，从而增加FFA的氧化而改善CHF心肌FFA的积累。此外，有研究发现骨骼肌中AMPK通过一些未知的信号途径调节PGC-1α[14]，进而发挥PGC-1α在调控FFA代谢和线粒体功能上的作用。心肌中AMPK是否能激活PGC-1α还未见报道。可见，AMPK通过相关代谢通路直接和间接调控心肌代谢。但是由于AMPK上调的心肌中，FFA代谢可能会抑制心肌Glu的有氧代谢，这就造成了心肌糖酵解相对旺盛与糖有氧氧化受抑制之间的矛盾，结果使心肌中质子和乳酸积累，可能进一步恶化能量代谢。所以总体上AMPK的激活调控心肌代谢是有利还是不利，尚无定论。 2.2PGC-1α相关的信号调控通路 人类PGC-1基因位于染色体4p15.1上。PGC-1家族共有3个成员PGC-1α、PGC-1β和PGC相关辅激活因子(PRC)[15]。PGC-1α是第1个成员，主要表达于一些线粒体含量高和氧化代谢活跃的组织，如心肌、骨骼肌、肾脏、肝脏及棕色脂肪组织，是PPARγ、PPARα、NRFs、ERRs(雌激素介导性受体)等核受体的协同激活子。PGC-1α是心脏代谢和作功必不可少的调控子。介导心脏作功增加的信号转导通路(如高血压、主动脉缩窄、HF等)都会通过MEF2刺激PGC-1α表达，通过细胞周期蛋白依赖性激酶-9(Cdk9)抑制PGC-1α表达[16]。钙依赖性磷酸化使MEF2激活，并与2/组蛋白去乙酰酶(HDACs)分离。Cdk9脱离内源性抑制剂而被激活。PGC-1a与核呼吸因子NRFs(NRF1和NRF2)结合调节mtTFA及线粒体生物活性，如Cyt C、COX、ATP合成酶及呼吸链合成酶亚单位等[17]；PGC-1a与PPARa共活化可以调节FAO，包括：FFA摄取和酯化相关的LPL、CD36/FAT、FATP1、FACS-1、FABP；Glu氧化相关的PDK4、GLUT4；线粒体或过氧化物体β氧化相关的MCAD、LCAD、VLCAD、M-CPT1(CPTβ)、ACO、双功能酶及MCD；解偶联蛋白UCP3和UCP2[18]，并降低NF-Κb、AP-1、Egr-1等调控氧化还原转录因子的基因表达；PGC-1a与ERRa(雌激素介导性受体)结合则同时发挥以上两种调节功能。在病理性心肌肥厚和CHF心肌中PGC-1α的表达和它的效应物，如PPARs和ERRs等均下调，这与CHF的MEM障碍一致。敲除PGC-1α基因的大鼠模型研究发现，PGC-1α对于线粒体的生物合成过程是非必需的，同时心肌线粒体体积密度也没有显著改变，但耐力性运动能力下降、心肌细胞过早疲劳以及线粒体氧化磷酸化和FFA氧化相关基因减少[19]。PGC-1α基因的调控反应发生在肥大早期，提示了它是一个早期现象而不是病理性肥厚的间接结果[17]。 2.3HIF-1α相关的代谢信号调控通路 HIF-I是在缺血/缺氧条件下哺乳动物组织细胞产生的一种bHLH核转录因子[20]，以异源二聚体形式存在，包括HIF-1α和HIF-1β两个亚基。HIF-1α是HIF-1的活性亚基和氧调节亚基[21]。HF时心肌缺氧抑制HIF-1α蛋白降解,使细胞内HIF-1α蛋白迅速积累并转入核内与HIF-1β蛋白结合，形成具有转录活性的二聚体[22]。HIF-1诱导缺氧心肌内iNOS的基因表达,增加NO的产生，后者调节冠脉循环和心肌功能；HIF-1使VEGF的转录和表达增强，VEGF则促进内皮细胞增殖、新生血管形成和增加血管通透性，其中AKT和GATA4可能介导血管生成[23]。以上通路对补偿HF心肌的氧供有重要作用。在CHF后期，上调的心肌中肿瘤抑制蛋白质p53抑制HIF-1α的活性，阻断缺氧适应反应，恶化能量代谢，使心肌扩张[24]。 2.4PKB/Akt相关的代谢信号调控通路 Akt是1991年发现的相对分子质量约为60 000、约含480个氨基酸残基的蛋白激酶，因其与PKA和PKC具有同源序列故又称PKB或RAC-PK；因其可使Ser/Thr残基磷酸化故又称丝Ser/Thr激酶Akt[25]。目前发现至少3种Akt同工酶：Akt1/PKBα、Akt2/PKBβ、Akt3/PKBγ。PKB/Akt在CHF的MEM中有重要的调控作用：(1)从多途径促进心肌GLUT4向膜的转位以增加心肌的Glu摄取[26]，如在胰岛素信号途径中被磷酸化的PKB/Akt2，启动其下游PKB/AS160途径促使GLUT4的转位[27]，同时PKB/Akt的其它底物Rab GAP、TBC1D1、PIK5等也可能参与GLUT4的转位[28]；(2)作为胰岛素调节糖原合成的信号级联系统中的一个重要支路，可能通过PDK1-PKB-GSK3通路调节心肌中糖原合成酶和葡萄糖的摄取[29]，并通过下调PGC-1/PPARa[30]来减少FFA的氧化；(3)CHF心肌缺氧使Akt磷酸化，Akt激活其下游靶蛋白GSK-3磷酸化，进而诱导HIF-1α蛋白的稳定、转录及表达，Akt也可能通过激活mTOR的表达来促进HIF-1α的转录，从而启动HIF-1α相关代谢信号通路。 3运动干预对CHF心肌能量代谢信号通路的影响 运动干预可逆转HF对骨骼肌能量代谢的有害影响，而对MEM的作用尚不太清楚。基于心梗动物模型的研究发现心梗前的运动训练有良好的保护作用。一些研究间接表明，运动训练可以改善MEM，如改善冠脉血流量和内皮依赖性血管舒张功能，增加阻力血管对腺苷的敏感性，改善心脏的氧和底物供应；同时减少CHF对心肌神经内分泌和促炎性细胞因子的有害负担而进一步减少心肌氧化应激，从而改善细胞内能量[31]。运动与心功能改善紧密相关[32]，这是否直接与运动改善MEM信号分子有关，各代谢信号通路之间有何关系，这引起了学者们的关注。 运动激活和强化心肌代谢AMPK信号通路。运动干预激活CHF心肌AMPK，在经历中等和高等强度运动后SD大鼠心肌中AMPKα1和α2的活性增强[33]。Musi等[34]利用转基因大鼠进一步说明了剧烈运动能够增加大鼠心脏AMPK的活性。这是否因为运动中心肌细胞内相对增多的钙离子激活CaMKKβ使AMPK磷酸化还有待研究，至少可以认为运动中心肌AMP/ATP比值适度的下降会进一步激活AMPK。运动激活的AMPK通过以下途径进一步促进了心肌GLUT4的转位：(1)直接磷酸化AS160，使AS160失活，从而活化Rab-GTP直接诱导GLUT4移位[27]；(2)AMPK活化可提高胰岛素依赖性的PKB/Akt活性[13]；(3)通过Akt-eNOS-NO途径增强心肌胰岛素敏感性[35]，以利于NO舒血管功能的发挥。研究发现短期游泳运动显著促进Zucker肥胖糖尿病大鼠心脏PKB(Akt)磷酸化，从而恢复PKB/Akt下游途径[36]。 运动通过影响心肌PGC-1α调控的代谢信号通路来干预MEM。心肌肥厚和HF中PPARα和PGC1-α的下调对心肌有益，因为它长期间接地促进Glu的使用来代替FA氧化，提高氧利用效率。但是，合适的运动作为间歇性的生理刺激，可能不同于长期的心肌压力超负荷病理性刺激。运动使心肌PCG1-α上调,从而加强心肌FFA的代谢，减少心肌FFA和酸的积累，使PCG1-α代谢信号通路发挥有利的作用[17]。运动诱导PGC-1α激活的机制尚不确定，可能有Akt、STAT3(信号转导和转录激活因子3)和gp130(也称为白介素6信号转导子)等信号分子的参与，其通路可能包括NOS/cGMP、p38MAPK-ATF2、Ca2+-Calcincurin-MEF2、CaMKIV-CREB、AMP-AMPK等[31]。运动干预与PKB/Akt信号分子紧密相关。PKB/Akt参与多条代谢信号通路，如上面提到的Akt-eNOS-NO、PI3K-Akt-GKS3、AKt-NF_B等通路，它是信号通路网络的节点。运动激活心肌PKB/Akt，增加PKB/Akt表达，对CHF的MEM有重要影响。 4小结与展望 CHF患者的MEM障碍通常与心肌肥厚及心功能异常相伴。AMPK、PGC-1α、HIF-1α等分别从代谢底物调控、线粒体功能及缺氧性适应等方面发挥作用，PKB/Akt作为节点分子参与多条信号通路。病理性心肌肥厚相关信号分子，如Gq/11蛋白偶联受体、PKA、PKC、Ca2+/CAMKII、MAPKs、Calcineurin等，以及心脏重塑相关的各种转录因子，如MEF2、转录因子GATA结合蛋白4(GATA4)、NFAT和HDACs，均可能影响MEM调控[7]。2003年美国心脏学会发表的“运动与心力衰竭指南”系统阐述了运动防治心衰的作用及应用[37]，但尚缺少运动影响CHF患者MEM相关机制的阐述。心肌代谢信号通路网络复杂，有关运动对其影响的研究较少。通常短期的运动通过激素(胰岛素)或机械因素等影响心肌供能底物的选择以满足心肌能量需求，而量多的底物会抑制量少的底物供能途征；长期有规律的运动可能启动多条代谢信号通路，从基因和蛋白调控上使心肌代谢相关酶和心肌结构发生适应性变化[38]。基因组学、蛋白质组学、代谢组学等新学科的发展，将揭开MEM信号通路功能，为运动在CHF防治中的应用提供更有力的支持。 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