《化疗联合免疫是未来食管癌治疗的发展方向》-理学论文，医学论文范文-论文范文参考-科学狗论文网

标题

化疗联合免疫是未来食管癌治疗的发展方向

范文

潘锋

食管癌是我国五大恶性肿瘤之一，由于缺乏有效的治疗药物目前我国食管癌患者整体5年生存率低于30%。欧洲中部时间9月21日，在西班牙马德里举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，食管癌领域重磅级国际研究“Keynote-590研究”以口头报告形式正式发布，北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳教授团队是该研究的中国区组长单位。

9月6日“北京癌症防治学会食管癌专业委员会成立大会暨食管癌综合治疗研讨会”在北京举行，沈琳教授在接受采访时介绍了我国食管癌诊疗现状和免疫治疗研究进展。沈琳教授强调，免疫治疗的蓬勃发展为提高食管癌疗效带来了新的机遇和挑战。Keynote-590是今年ESMO年会上食管癌领域的最大的亮点，研究结果证实了化疗联合免疫治疗在食管癌一线治疗中的地位，彻底打破了食管癌近20年来治疗没有进展的僵局，化疗联合免疫治疗将是未来食管癌治疗的发展方向。

东西方存在显著差异

沈琳教授说，我国是食管癌发病大国，来自世界卫生组织的统计数据显示，我国食管癌患病率和死亡率均位列全球第五位，新发患者和死亡患者都占到全球的51%～55%，约70%的食管鳞癌患者首诊即为晚期，丧失了手术根治机会。食管有两种上皮细胞类型，一种是鳞状上皮，一种是腺上皮，我国90%以上食管癌病理表现为鳞状上皮细胞癌。近20年来晚期食管鳞癌的一线治疗一直未有突破，患者常规接受顺铂为基础的联合化疗，中位无进展生存时间为4～6个月，中位生存时间约为10个月，远远不能满足临床治疗需求。

沈琳教授介绍，多项研究显示东西方食管癌具有明显不同的基因突变谱，可以说东西方的食管癌是两种不同的疾病。以往西方研究人员和临床医生虽然承认东西方食管癌在发病部位、病理类型、发病诱因等方面存在差异，但对于东西方人群食管癌的治疗方案也应有所差异并不完全认同。而程序性死亡分子（PD-1）免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗用于既往一线化疗出现进展的复发，或转移型食管癌的Keynote-181研究结果，彻底改变了西方学者的观点。

Keynote-181是一项全球性的Ⅲ期临床研究，除了入组欧美人群外还包括亚洲人群，中国也有一个单独的队列。亚组对比分析结果显示，帕博利珠单抗治疗PD-L1高表达的中国食管癌带来的总生存（OS）获益，较非中国的亚洲其他地区的人群更大，且整体亚洲人群的OS获益好于欧美人群，Keynote-181使用同一种标准同一种研究方法，得到了东西方人群对免疫治疗有不同的疗效，印证了东西方食管癌存在的差异。

沈琳教授介绍说，近年来免疫治疗的蓬勃发展特别是PD-1单抗的应用，使晚期食管癌治疗和患者生存结局发生了巨大的变化，2019年Keynote-181、ATTRACTION-3、ESCORT三大临床研究更是确立了PD-1单抗在食管鳞癌二线治疗中的作用和地位。三项研究都聚焦东西方人群存在的明显差异，除Keynote-181研究外，ATTRACTION-3研究中约96%的患者为亚洲人群，ESCORT研究纳入的是中国晚期食管鳞癌患者，从上述三项研究中都可以不同程度地观察到，亚洲食管癌人群免疫治疗获益优于非亚洲人群，中国人群获益优于其他亚洲人群。

沈琳教授说，不同于亚洲人群，欧美人群中食管腺癌的发生率更高，最新发布的Keynote-590研究不仅纳入了亚洲人群，也同时入组了非亚洲人群，纳入了部分胃食管结合部腺癌患者。结果显示，OS和PFS的生存获益在亚洲人群、非亚洲人群、食管鳞状细胞癌（ESCC）和腺癌，在不同的亚组中均有获益体现，其中亚洲人群在OS和PFS方面的获益更为显著，Keynote-590奠定了化疗联合免疫治疗在一线晚期食管癌治疗中的作用和地位。

Keynote-590研究亮点

沈琳教授介绍，Keynote-590是一项探索帕博利珠单抗联合化疗一线治疗食管癌的全球多中心、随机、对照、双盲、Ⅲ期临床研究，研究共纳入749例局部晚期/不可切除或转移性腺癌、ESCC或Siewert 1型食管胃交界腺癌（EGJ），其中食管鳞癌548例。该研究旨在探索PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合顺铂和5-氟尿嘧啶（5-FU），对比顺铂和5FU一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌的疗效和安全性。主要研究终点是OS、PFS，次要研究终点是客观缓解率（ORR），持续缓解时间（DOR）以及安全性和耐受性等。Keynote-590临床研究设计精细，考虑到了食管癌在东西方人种上的差异，根据食管鳞癌或腺癌，亚洲或非亚洲人群做了分层分析，还根据PD-L1表达情况对人群做了分层分析，并且还结合病理类型和PD-L1表达情况增加了PD-L1联合阳性评分（CPS）≥10分的食管鳞癌人群分析。

749例患者随机分配，一组为帕博利珠单抗200 mg、q3w、至多35个周期联合化疗组，简称P+C组，共373例;另一组为安慰剂+化疗组，简称C组，共376例。两组的基线临床病理特征基本均衡，亚洲区域患者均在52.4%～52.5%，鳞癌患者占72.9%～73.5%，PD-L1联合阳性评分（CPS）≥10分的比例为49.9%～52.4%。研究结果显示，在总体人群中P+C组的生存时间明显优于C组，中位生存时间（mOS）为12.4个月对9.8个月;进一步分析在PD-L1高表达CPS≥10分的患者中，P+C组的生存优势更加显著，为13.5个月对9.4个月。

亚组分析发现，在食管腺癌亚组中P+C组患者的生存时间对比C组有一定延长，但并未达统计学差异;而在食管鱗癌亚组中，P+C组的生存获益显著优于C组，mOS为12.6个月对9.8个月;特别是在PD-L1高表达CPS≥10分的食管鳞癌中，P+C组的获益优势就更加明显，为13.9个月对8.8个月。在无进展生存时间（PFS）方面，所有人群、PD-L1高表达CPS≥10分人群、食管鳞癌人群均达到研究终点，在这三个人群中P+C组的PFS都显著优于C组。所有人群mPFS为6.3个月对5.8个月，PD-L1高表达CPS≥10分人群为7.5个月对5.5个月，食管鳞癌人群为6.3个月对5.8个月。近期疗效方面，P+C组的客观有效率较高，为45%对29.3%，应答响应时间明显延长，为8.3个月对6个月。治疗相关不良事件两组间差别并不显著，免疫联合化疗的不良反应谱并未因瘤肿和人群的不同产生差异，与其他实体瘤研究中的不良反应类似。

沈琳教授表示，Keynote-590证明帕博利珠单抗联合化疗较单纯化疗可以为包括ESCC、腺癌、EGJ等所有晚期食管癌患者带来OS、PFS、ORR、DOR的明显生存获益且安全可管理，这一联合治疗模式的优势无可争议，化疗联合免疫将成为食管癌患者新的一线标准治疗。食管鳞治疗多年停滞不前，Keynote-590结果的发布标志着免疫治疗在食管癌治疗探索中取得了重大突破。

有待探索的问题

沈琳教授认为，鉴于食管鳞癌的高度异质性和地域差异，针对我国晚期食管鳞癌患者在选择一线治疗方案时应持慎重态度，仍有一些问题还有待进一步探索。

一是Keynote-590研究入组的患者同时包括了食管鳞癌和腺癌，但这两种类型的肿瘤有着截然不同的发病机制、分子分型、生物学行为和预后特点，因此应理性看待研究结果，需重点深入分析鳞癌亚组的结果以便更好地指导对中国患者的治疗。此外，鳞癌和腺癌患者中PD-L1的具体表达情况和疗效，两组中帕博利珠单抗和化疗的具体暴露剂量，不同病理类型中亚洲人群和欧美人群的具体疗效及PD-L1的表达等问题，都会对后续临床实践产生一定的影响。

二是虽然化疗联合免疫治疗在所有人群、ESCC和PD-L1高表达人群均达到了研究终点，但研究中也发现食管癌患者一线接受5-FU或顺铂联合免疫治疗的有效率仅为45%，这与既往一线化疗的疗效相近，这也提示仍有很大一部分患者目前还不能从化疗联合免疫治疗中获益，选择有效的预测标志物就显得至关重要。此前的Keynote-181研究表明，PD-L1高表达CPS≥10分的患者，帕博利珠单抗与化疗相比显示出了明显生存优势，近期有效率达到21.5%。Keynote-590研究同样发现，PD-L1高表达CPS≥10分的鳞癌患者接受化疗联合免疫治疗的HR明显低于全部人群，这些都提示PD-L1高表达的患者能从化疗联合免疫治疗中更多获得生存获益。但在不久前发表的针对我国食管癌一线替雷利珠单抗联合化疗的Ⅱ期临床研究中，7例PR患者中有3例PD-L1表达<1%，在临床中也可以看到PD-L1低表达患者在接受化疗联合免疫治疗后同样达到临床完全缓解，提示PD-L1低表达或不表达的食管癌患者也可以从化疗联合免疫治疗中获益，因此要审慎看待PD-L1表达在食管癌联合治疗中的预测作用。

第三，当前食管癌的标准一线化疗方案为铂类联合氟尿嘧啶或者紫杉醇，Keynote-590中的联合化疗方案是“铂类+氟尿嘧啶“，而我国食管癌患者更多接受的是“紫杉醇+顺铂”治疗。虽然这两种方案对晚期食管癌患者的PFS和OS影响相似，但“紫杉醇+顺铂”的近期有效率可高出10%～20%，而这能否给患者带来更多的生存获益目前尚不得而知，期待有类似的临床研究。既往有限的研究发现食管癌患者经过铂类药物联合紫衫醇化疗后，外周血TCR多样性增加，但也有报道发现“紫杉醇+顺铂”可降低食管癌患者PD-L1表达，因此PD-1单抗能否和化疗起到协同效应，还需要深入了解化疗后食管癌微环境变化并据此开展严谨和精准的临床探索和验证性研究。

此外，Keynote-590研究亚组分析结果显示，虽然在PFS方面食管腺癌患者能从帕博利珠单抗联合化疗中明显获益，但患者的OS延长并未显示出明显的统计学差异，同样，Keynote-181研究也发现食管腺癌的获益并未得到广泛认可，免疫联合化疗在晚期食管腺癌和胃食管结合部腺癌中的作用尚需进一步研究来证实。

加强多学科合作

沈琳教授指出，免疫治疗的兴起和蓬勃发展给内科医生提供了更广阔空间，但也必须清醒地认识到食管癌治疗不能单打独斗，多学科综合诊疗对于提高食管癌治疗成功率的重要性日益凸显，食管癌治疗仍需要综合治疗，需要内科、外科、放疗科、影像、病理科等学科的医生和基础医学研究者的多学科合作探索。北京癌症防治学会食管癌专业委员会是一个以“自强、创新、合作”为核心宗旨打造的临床科研和交流平台，专委会将团结全国食管癌专家学者和临床医生，逐步开展更多高质量、有中国特色的多中心临床研究，推广并提高食管癌多学综合诊疗水平，引领我国食管癌诊治方向，助力提升食管癌5年生存率，为世界食管癌研究贡献中国力量。

沈琳教授说，外科手术切除仍然是目前食管癌主要的治疗方法，但外科治疗存在两大问题，一是由于食管癌早期症状不明显以及缺乏系统的食管癌的早期筛查方法，食管癌患者确诊多已是中晚期，多数患者在初诊时已发展至局部进展期，因此失去了手术根治的机会。二是即便是能做手术，手术后的复发率仍比较高，因此这两大“瓶颈”降低了手术根治性切除的有效性。为了提高手术切除的有效率和预防复发，术前同步化疗、放疗或放化疗正在成为标准治疗，对于不可切除的食管癌根治性同步放化疗也是标准方案。但在国内的临床实践中放化疗以后再去做手术的患者很少，因为放化疗带来的并发症可能会影响手术的实施。因此，当前十分需要一个符合中国国情的治疗策略来提升手术的根治率或预防术后复发转移，这就需要多学科团队共同合作，找到适合中国人群的优效方案。如果免疫治疗对于中国鳞癌人群效果更好，能否采用免疫联合化疗方案作为术前新辅助方案、或免疫联合放疗方案、或针对PD-L1高表达人群给予术后免疫单药维持治疗等，都值得进一步探索。

沈琳教授指出，Keynote-590带来的一个重要启示是，在进行食管癌研究的临床试验设计时要考量食管癌的病理类型和地域差异，同时在化疗方案的优化、开发新型免疫药物、筛选联合免疫治疗获益人群等方面仍需做进一步的探索。而Keynote-181研究用同一种标准、同一种研究方法得到的东西方人群对免疫治疗的不同疗效，提示未来任何涉及食管癌的药物临床研究设计都应按地域随机分层，并针对亚洲和非亚洲人群独立进行分析研究。

沈琳教授解释道，食管癌的地域差异非常显著，Keynote-590亚组分析结果显示亚洲食管癌患者从化疗联合免疫治疗中的获益明显优于非亚洲患者，这与Keynote-181中全人群的结果十分相似，这可能与亚洲地区大部分食管癌病理类型为鳞癌有关，也可能与中国、日韩和欧美食管鳞癌在病因、分子病理学特征、免疫微环境等方面均存在明显的差异以及不同的治疗反应性相关，期待有更多的针对中国、日韩和欧美等不同区域食管鳞癌中PD-L1等分子特征和免疫微环境的探索并结合疗效进行深入分析。

沈琳教授说，Keynote-590研究对临床实践的影響非常明确，研究显示，免疫联合化疗可将所有人群的死亡风险降低27%，而在ESCC患者 PD-L1高表达CPS≥10分的患者中更是降低了43%，较既往食管癌的临床研究有着明显优势。Keynote-590的结果毫无疑问必将改变全球食管癌治疗指南，如美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、ESMO指南、亚洲和中国临床实践指南等。

“Keynote-590研究获得成功不是终点而是一个全新的起点，如何优化联合化疗方案是未来重要的研究方向。”沈琳教授说。

专家简介

沈琳，女，教授，主任医师，博士生导师，现任北京大学肿瘤医院副院长，北京市肿瘤防治研究所副所长，消化肿瘤内科主任。亚洲胃癌诊疗指南及GIST诊疗指南中国起草者，国家卫健委胃癌/结直肠癌诊疗规范的执笔人与组长，中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长，中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员，北京癌症防治学会理事会轮值理事长。

随便看

科学优质学术资源、百科知识分享平台，免费提供知识科普、生活经验分享、中外学术论文、各类范文、学术文献、教学资料、学术期刊、会议、报纸、杂志、工具书等各类资源检索、在线阅读和软件app下载服务。