| 标题 | QuEChERS同位素稀释液相色谱高分辨飞行时间质谱法高通量筛查化妆品中86种糖皮质激素 |
| 范文 | 罗辉泰+黄晓兰 吴惠勤+张秋炎+朱志鑫+黄芳+林晓珊 摘要建立了QuEChERS同位素稀释液相色谱四极杆串联飞行时间质谱同时快速筛查化妆品中86种糖皮质激素（Glucocorticoids， GCs）的高通量方法。样品经乙腈提取，改进的QuEChERS法净化，待测物选用具有多重色谱保留机理的新型色谱柱Poroshell 120 PFP （100 mm×2.1 mm，2.7 μm），以0.2% （V/V）乙酸和乙腈为流动相进行梯度洗脱分离，在电喷雾离子源的正离子模式下建立了一级精确质量数及二级碎片离子质谱图数据库，无需标准品即可完成化妆品中86种GCs的全面筛查与确证。所有待测物在2～200 μg/L浓度范围内线性良好，相关系数均大于0.99， 3个添加水平的平均回收率为66.2%～112.8%，相对标准偏差（RSD）为4.6%～13.9%，检出限（LOD，S/N≥3） 为0.006～0.015 mg/kg，定量限（LOQ，S/N≥10）为0.02～0.05 mg/kg。本方法简便高效、定性可靠、定量准确，适用于化妆品中非法添加GCs的高通量筛查。 关键词QuEChERS； 同位素稀释； 高分辨飞行时间质谱； 化妆品； 糖皮质激素； 高通量筛查 1引 言 糖皮质激素（Glucocorticoids， GCs）是一类具有消炎及免疫抑制等药理作用的甾体激素，是临床上用于治疗过敏性及炎症性疾病的最常见药物[1]。但长期使用该类激素会导致皮肤血管扩张、激素依赖性皮炎及不可逆转的皮肤萎缩等局部副作用，甚至可引起骨质疏松症、高血压及糖尿病等严重系统性损伤[2]。我国现行《化妆品安全技术规范》（2015年版） [3]及欧盟化妆品指令76/768/EEC[4]等法规明确规定，禁止在化妆品中添加GCs。然而，仍有厂家非法将其添加到化妆品中，使皮肤达到速效祛痘美白的作用，由此造成的化妆品安全事故频繁发生，引起社会广泛关注。更为严重的是，为规避政府监管，添加不在法定检验方法[5]监测范围的其它GCs的现象日益普遍。因此，建立种类更齐全、方法更简便高效的高通量筛查方法显得非常迫切，对化妆品行业监管及保障消费者安全具有重要意义。 目前，液相色谱串联质谱（LCMS/MS）法[5～11]因具有高选择性、高灵敏度等特点而成为GCs分析的主要方法。但通过多反应监测方式实现化合物同时定性与定量分析的LCMS/MS法只适用于已有标准物质的已知目标物，且检测通量受四极杆扫描速度的限制，使得能同时检测的目标物数量有限，而无法真正实现高通量筛查。同时，在分析复杂基质样品时，低分辨的四极杆质量分析器无法有效区分质荷比相近的干扰物，易出现假阳性结果。近年来，诸如飞行时间质谱仪、静电轨道阱组合式质谱仪等高分辨质谱以其高质量精度、高通量、高扫描速度及宽质量范围等优势开始在残留分析领域得到应用[12，13]，配合化合物数据库及谱库检索功能就可实现无标准品的大量化合物高通量筛查和确证[14]。有研究者也在化妆品中少数几种GCs的测定中进行了简单的尝试[15～17]，然而这些尝试仅涉及少数化合物， 达不到高通量筛查要求，也不能有效区分GCs中存在的大量同分异构体，无法实现准确定性与定量分析。 本研究采用改进的QuEChERS样品处理方法，结合具有多重色谱保留机理的五氟苯基柱，首次建立了QuEChERS同位素稀释QTOF同时快速筛查化妆品中86种GCs的方法。本方法在实现12组同分异构体良好分离的基础上，建立了86种GCs的一级精确质量数及二级碎片离子质谱图数据库，从而实现了一次进样、无需标准品即可完成GCs的全面筛查与确证，是目前可同时测定GCs种类最多的高通量方法。本方法前处理简便高效， 同分异构体分离良好，同位素内标定量准确可靠，可为化妆品中GCs的高通量分析提供技术保障，极大地提高化妆品安全风险监控水平，保障化妆品使用安全。 2实验部分 2.1仪器与试剂 Agilent 6540液相色谱四极杆串联飞行时间质谱仪，配有Dual Agilent Jet Stream Electrospray Ionization（Dual AJS ESI） 源及Agilent MassHunter Workstation Software （version B.05.00）及Agilent MassHunter PCDL Manager （B.04.00）等软件； AS 3120超声波发生器（天津奥特赛恩斯仪器有限公司）； H1850离心机（湖南湘仪实验室仪器开发有限公司）； XW80A快速混匀器（海门市麒麟医用仪器厂）。 甲醇、乙腈及乙酸（LCMS级，美国Thermo Fisher Scientific公司）； K4Fe（CN）6·3H2O、二水乙酸锌、NaCl（分析纯，广州化学试剂厂）； 无水MgSO4（分析純，上海晶纯生化科技股份有限公司）； 十八烷基键合硅胶（BondesilC18）、N丙基乙二胺 （BondesilPSA） （美国Agilent公司）； 实验用水为二次蒸馏水。 86种GCs标准物质： 纯度≥95%，分别购自中国食品药品检定研究院、欧洲药品质量管理局、美国药典委员会、加拿大TRC公司、美国Matrix Scientific公司、德国Dr. Ehrenstorfer公司及挪威CHIRON公司。10种同位素内标物质（纯度≥95%，加拿大TRC公司）。 所有化妆品样品（包括水剂、乳液、膏霜及粉剂等类型）均为客户委托送检样品。 2.2标准溶液的配制 以甲醇或乙腈为溶剂，将所有GCs及同位素内标物质分别配制成1000 mg/L的单标储备液，置于棕色瓶中，于 Symbolm@@ 20℃保存，保存期6个月； 将10种同位素内标单标储备液用乙腈稀释成10 mg/L的混合内标工作液，置棕色瓶中于4℃保存，保存期1个月； 适量吸取各单标储备液，用乙腈配制成适当浓度的混合标准工作液，其中同位素内标的质量浓度均为50 μg/L。 2.3QuEChERS样品处理方法[7] 准确称取均匀试样1.0 g（精确至0.01 g）于50 mL聚丙烯离心管中，加入50 μL混合内标工作液及10 mL水，充分涡旋分散，加入10 mL乙腈，涡旋提取1 min，超声提取10 min； 取出，加入沉淀剂（0.106 g/mL K4Fe（CN）6 溶液及0.219 g/mL乙酸锌溶液各0.2 mL），涡旋混匀1 min，加入盐析剂（1.0 g NaCl及2.0 g MgSO4），振摇1 min，5000 r/min离心10 min； 移取上层清液5 mL至15 mL聚丙烯离心管，加入净化剂（内含0.15 g BondesilC18、0.15 g BondesilPSA及1.0 g MgSO4），涡旋混匀1 min，静置5 min，5000 r/min 离心5 min，过0.22 μm滤膜，待测。 2.4色谱质谱条件 2.4.1色谱条件色谱柱： 美国Agilent Poroshell 120 PFP柱（100 mm×2.1 mm，2.7 μm）； 流动相： A相为0.2% （V/V）乙酸溶液，B相为乙腈； 梯度洗脱程序： 0～4.00 min，18% B； 4.00～8.00 min，18%～22% B； 8.00～18.00 min，22%～32% B； 18.00～25.00 min，32%～42% B； 25.00～30.00 min， 42%～45% B； 30.00～32.00 min，45%～50% B； 32.00～35.00 min，50%～55% B； 35.00～35.01 min，55%～95% B； 35.01～36.50 min，95% B； 36.51～40.0 min，18% B。流速： 0.4 mL/min； 进样量： 5 μL； 柱温： 35℃。 2.4.2质谱条件电喷雾双喷离子源正离子模式（ESI+）； 毛细管电压： 4000 V； 干燥气（N2）温度： 325℃； 干燥气流量： 10 L/min； 鞘流气（N2）温度： 325 ℃； 鞘流气流速： 11 L/min； 雾化气（氮气）压力275.8 kPa； 锥孔电压： 60 V； 碎裂电压： 125 V。全扫描范围： m/z 50～1000，采用参比内标溶液对质量轴作实时校正，参比内标溶液含嘌呤（m/z 121.0509）和HP0921（m/z 922.0098）。二级碎片离子数据通过Targeted MS/MS模式在确定的保留时间、母离子和最佳碰撞能量下获得，如表1所示（限于篇幅，僅列出12组同分异构体化合物）。所有化合物的精确质量数据库信息详见电子版文后支持信息的表A.1。 2.5定性筛查与定量测定 在优化的色谱质谱条件下，将处理好的待测样液和混合标准工作液作一级全扫描分析。用一级精确质量数据库对采集的样品数据进行检索， 得分高于70分，可初步确定含有可疑目标物； 在最佳碰撞能量下，对可疑化合物的母离子作二级子离子扫描，将获得的碎片离子谱图与二级碎片离子质谱图数据 3结果与讨论 3.1色谱条件的优化 GCs是在环戊烷骈多氢菲基本母核基础上修饰得到的一系列化合物[18]，涉及大量同分异构体，尤其是多组差向异构体，结构差异极小，分离难度较大。因此，在前期研究[6，19]的基础上，本研究选用具有多重保留机制的Poroshell 120 PFP （100 mm×2.1 mm，2.7 μm）及Poroshell 120 PhenylHexyl（100 mm×2.1 mm，2.7 μm）进行对比实验。结果表明，在3种不同流动相组成条件下，五氟苯基（PFP）柱较苯基己基（PhenylHexyl）柱均表现出更好的选择性，可实现地塞米松与倍他米松、22R布地奈德与22S布地奈德等差向异构体的良好分离。究其原因，这可能是PFP柱除具有苯基官能团的疏水相互作用与ππ相互作用外，还因其具有高电负性氟官能团，增加了其与化合物的偶极偶极及电荷转移作用，从而改善了其对结构相近化合物的选择性，而PhenylHexyl柱只有疏水相互作用与ππ相互作用。因此，选择Poroshell 120 PFP （100 mm×2.1 mm，2.7 μm）色谱柱作为本方法的分析柱，并对流动相和梯度洗脱程序等色谱条件进行反复优化，使得86种GCs保留时间分布较均匀（11.8%在0～10 min，23.5%在10～15 min， 20.0%在15～20 min，17.6%在20～25 min，22.4%在25～30 min，4.7%在30～35 min），并实现了所有12组共30种同分异构体的良好分离。图1为所有同分异构体的色谱分离情况。 3.2质谱条件的优化及筛查数据库的建立 3.2.1质谱条件的优化在电喷雾双喷离子源的正离子模式和负离子模式下，对浓度为1.0 mg/L的所有化合物标准溶液分别做不同碎裂电压下的一级全扫描及二级碎片离子扫描。正离子模式的一级扫描结果表明，碎裂电压为125 V时获得最佳响应，少数几个化合物的基峰离子为加合离子[M+Na]+，其余GCs的基峰离子为准分子离子[M+H]+，碎裂电压过低不利于离子的传输，而过高的碎裂电压易引起部分化合物的源内裂解，生成大量[M+H-H2O]+或[M+H-HF]+等碎片离子； 而负离子模式的一级扫描结果显示，少数几个化合物的基峰离子为[M-H] Symbolm@@ ，其余GCs的基峰离子为加合离子[M+COOH] Symbolm@@ ，且该模式下基峰强度大多不及正离子模式。比较二级碎片离子扫描结果，负离子模式的碎片信息明显少于正离子模式，[M+Na]+的碎片信息明显少于[M + H]+。因此，选择在正离子模式下以[M + H]+为母离子建立筛查数据库。 在二级质谱优化过程中发现，大多数GCs在较低碰撞能量（通常小于15 V）下主要发生脱H2O、脱HF及17位支链的不同程度断裂等裂解方式，生成[M + H-H2O]+、[M + H-2H2O]+、[M + H-HF]+、[M + H-2HF]+、[M + H-H2O-HF]+等碎片离子； 随着碰撞能量的不断增加，环戊烷骈多氢菲母核相继发生开环裂解，以地塞米松为例，D环开裂产生m/z 237.1274碎片离子，C环开裂产生m/z 199.1117、185.0961、171.0804及161.0961等碎片离子，B环开裂产生m/z 147.0804、135.0804、121.0648及107.0491等碎片离子，其中某些碎片离子在其它GCs的二级谱图中均能发现，这表明含有相同基本母核的GCs大多遵循类似质谱裂解规律而产生相同的特征碎片离子，与文献[20，21]报道一致。以地塞米松为例，GCs可能的裂解途径及主要特征碎片结构如图2所示。 3.2.2一级精确质量数据库的建立在优化的色谱条件下进样，对86种GCs作正离子模式下的TOFMS全扫描分析，通过化合物分子式检索一级精确质量数据，当精确质量数偏差低于5 ppm，且得分>90的化合物认为被识别，将该色谱峰对应的化合物名称、分子式、精确分子量、母离子形式、母离子精确质量数及保留时间等信息导入PCDL数据库软件，得到86种GCs的一级精确质量数据库，用于软件初步筛查分析。限于篇幅，表1仅列出部分化合物的质谱信息。 3.2.3二级碎片离子质谱图数据库的建立在优化的色谱条件下进样，对已获得精确质量数的母离子作不同碰撞能量（5～50 eV，以5 eV为间隔）的Targeted MS/MS扫描，采集并分析所有二级碎片离子质谱图，从中选择碎片离子信息较为丰富的4个碰撞能量下的碎片离子质谱图导入PCDL数据库软件，与对应化合物关联，得到86种GCs二级碎片离子质谱图数据库，用于精确质量数据库初筛结果的最终确认。另外，将高于基峰响应10%的碎片离子作为该化合物的定性点，取定性点最多的碰撞能量作为其确证的最佳条件，列入表1。结果表明，所有待测物的定性点均达到5个以上，完全满足欧盟2002/657/EC决议[22]对质谱分析方法的规定。 3.3样品前处理条件的优化 3.3.1样品提取条件的优化前期研究[6]发现，甲醇或乙腈可以作为提取化妆品中GCs的溶剂，考虑到甲醇的盐析效果较差，不利于后续采用QuEChERS方式净化样液，因此选用乙腈作为提取剂。实验比较了样品直接加乙腈与先加水分散样品再加乙腈的提取效果，结果表明，对于化妆水等水剂基质，两者的提取回收率无显著差异； 而对于膏霜、乳液及粉剂等基质，后者的提取回收率明显高于前者。 3.3.2QuECHERS净化条件的优化化妆品基质复杂，尽管经K4Fe（CN）6乙酸锌进行物理絮凝后，样液中的大分子杂质（如蜡质、硅油等）已基本除去，但仍含少量增溶剂（如蓖麻油及色素等）杂质，需进一步净化。现有方法主要采用固相萃取净化方式[5，6]，成本高且步骤较多，难以实现高通量快速筛查。为此，我们采用更简便快速的QuEChERS净化手段[7]。针对样液中可能残存的杂质，选用可有效吸附弱极性杂质的BondesilC18以及可去除有机酸、色素及金属离子的BondesilPSA作为净化吸附剂。另外，样液残留的水分能降低BondesilPSA吸附能力，因此选用无水MgSO4作为水分吸收剂。最终确定的净化剂组合为0.15 g BondesilC18、0.15 g BondesilPSA及1.0 g MgSO4。 3.4基质效应 基质效應是质谱分析尤其是液相色谱电喷雾质谱分析中普遍存在的，共流出干扰物对目标物离子造成的不可预期的离子抑制（大多数情形）或增强效应[23，24]。本研究采用同位素稀释内标法，结合优化良好的样品净化手段和色谱分离条件，很好地减少或消除了基质效应，方法各项性能指标良好。 为了验证本筛查方法的可靠性，采用已建立的一级精确质量数及二级碎片离子质谱图数据库对添加了86种糖皮质激素的膏霜类化妆品样品（0.1 mg/kg）进行自动检索。结果表明，86种化合物均与一级精确质量数据库检索匹配良好，质量精度<5 ppm，检索得分均高于75，二级碎片离子的种类和相对丰度均与二级碎片离子质谱图数据库匹配良好。 3.5方法学考察 3.5.1方法的线性范围与检出限对6个浓度在2～200 μg/L之间的系列混合标准工作溶液进行测定。所有GCs均以其母离子与相应同位素内标母离子峰面积的比值（y）为纵坐标，以浓度（x， μg/L）为横坐标做内标定量工作曲线，各目标物在相应浓度范围内线性关系良好，相关系数（R2）均大于0.99。以信噪比（S/N）≥3确定86种目标物的检出限为0.006～0.015 mg/kg，S/N≥10确定定量限为0.02～0.05 mg/kg， 完全满足现行法规要求[3，5]。 3.5.2方法的回收率和精密度按前述方法，取基质最复杂的空白膏霜样品，做3个添加水平（LOQ、5LOQ、10LOQ）的加标回收实验，每个添加水平6次平行测定，计算各待测物的平均回收率及相对标准偏差（RSD）。结果表明，方法的平均加标回收率在66.2%～112.8%之间，RSD在4.6%～13.9%之间，准确度和精密度均符合相关法规要求。所有化合物的方法学数据详见电子版文后支持信息的表A.2。 3.6实际样品筛查 采用本法对2016年第4季度客户送检的35份化妆品样品进行筛查，其中1份检出倍他米松戊酸酯（52.8 mg/kg）、1份检出氟轻松（46.2 mg/kg）、2份检出地索奈德（76.5和47.1 mg/kg）、2份检出双氟拉松（48.6和65.8 mg/kg），除倍他米松戊酸酯外，其余检出成分均不在GB/T 24800.22009测定范围。这表明，非法添加法定检测方法之外化合物的现象已相当普遍，而使用本方法能准确地发现并测定非法添加物，可协助相关政府部门提高风险监控水平。 4结 论 建立了针对化妆品中86种GCs的LCQTOF高通量定性筛查和定量方法。本方法引入具有多重色谱保留作用的PFP柱，实现了12组同分异构体的良好分离，建立了迄今为止种类最齐全的GCs色谱高分辨质谱筛查数据库。样品经优化的QuEChERS法处理后，采用LCQTOF快速筛查确证，并对阳性化合物按同位素内标法准确定量分析，方法简便高效、定性可靠、定量准确，适用于水剂、膏霜、乳液、粉剂等常见化妆品基质中GCs的高通量筛查。 References 1Burg G， Dummer R G.Strategies for Immunointerventions in Dermatology. 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Biochem.， 2005， 38（4）： 328-334 High Throughput Screening of 86 Kinds of Glucocorticoids in Cosmetics Using QuEChERS and Isotope DilutionLiquid Chromatography Copuled to High Resolution TimeofFlight Mass Spectrometry LUO HuiTai， HUANG XiaoLan*， WU HuiQin， ZHANG QiuYan， ZHU ZhiXin， HUANG Fang， LIN XiaoShan （Guangdong Provincial Key Laboratory of Emergency Test for Dangerous Chemicals， China National Analytical Center， Guangzhou， Guangzhou 510070， China） AbstractA high throughput screening method based on QuEChERS purification and stable isotope dilutionliquid chromatography coupled to high resolution timeofflight mass spectrometry was developed for the simultaneous rapid determination of 86 kinds of glucocorticoids （GCs） in cosmetics. The analytes were extracted by acetonitrile， and then the extracts were purified using an improved QuEChERS method. The chromatographic separation was performed on a novel multiple chromatographic retention mechanisms column of Poroshell 120 PFP （100 mm × 2.1 mm， 2.7 μm） with gradient elution using 0.2% （V/V） acetic acid and acetonitrile as mobile phase. The accurate mass database of parent ions and mass spectra library of fragment ions of 86 GCs were established under positive ionization mode with electrospray ionization source. Based on the method described above， the qualitative identifications of the 86 GCs were accomplished without the contrast of standard substances. The results demonstrated that the linear range of this method was from 2 μg/L to 200 μg/L with good correlation coefficients of R2>0.99. The average recoveries of the 86 GCs ranged from 66.2% to 112.8%， and the relative standard deviation （RSDs） was 4.6%-13.9% at three different spiked levels. The limit of detection （LOD） and quantification （LOQ） were 0.006-0.015 mg/kg and 0.02-0.05 mg/kg， respectively. The method is simple， efficient， reliable and accurate， and is suitable for high throughput screening of 86 GCs added illegally in cosmetics. KeywordsQuEChERS； Isotope dilution； High resolution timeofflight mass spectrometry； Cosmetics； Glucocorticoids； High throughput Screening （Received 27 March 2017； accepted 20 June 2017） |
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