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恩替卡韦分散片的制备及质量控制

范文

谢明珠

摘? 要：目的：本文只要探究恩替卡韦分散片的制备工艺和成分质量控制。方法：恩替卡韦分散片制备的成分为交联聚维酮、乳糖、微晶纤维素、聚维酮共同组成。利用HPLC色谱法检验恩替卡韦分散片的主要成分含量，以此鉴定药片含量的质量。使用梯度洗脱法鉴定B、C、D、E四种已知处方杂质的构成。除了上述杂质外，还存在其他杂质的成分，鉴定这些杂质采用手性色谱柱完成对映异构体的有效分离。结果：通过对恩替卡韦分散片质量控制，明确了药物的主要组成成分，对于4中杂质进行对映异构体的分离。结论：在本实验中制备的散片处方符合药理的基准，制备工艺操作简便，通过梯度洗脱法能够对散片存在的杂质高效分离，有效控制散片杂质纯度降低。

关键词：恩替卡韦分散片;制备;质量控制

在药典记叙中表明恩替卡韦分散片是治疗慢性乙肝的药物，其组成结构为脱氧鸟嘌呤核苷类似物，能有效抑制病毒的增长，具备良好的药效特征，在治疗慢性乙肝的前景上具备临床应用的效果。恩替卡韦分散片主要由美国药物研究机构进行生产，具备较低的抗耐性，但是我国对于美国生产的恩替卡韦分散片，其含量成分没进行过综合的检定，因此药物成分包含诸多的杂质，影响药物含量的纯度。采用梯度洗脱法，分离对映异构体，对散片的质量进行合理的控制，有效解决杂质分离的问题，保证药物临床安全使用性能。

1 仪器和试药

仪器：260型高效液相色谱仪、GHL150型高速混合制粒机、ZP15旋转压片机和SYH100型三维运动混合机。

试药：杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品和杂质E对照品。

阿司帕坦、恩替卡韦原药、恩替卡韦分散片、聚维酮K30、桃味香精。水使用的是娃哈哈纯净水，三乙胺、三氟乙酸、无水乙醇、正乙烷和乙腈都是色谱纯。

2 方法与结果

2.1 恩替卡韦分散片的制备

2.1.1 辅料的相容性

将硬脂酸镁、乳糖、PVPK30、PVPP、MCC101、桃味香精、阿司帕坦和恩替卡韦按照1：100：70：10：1：1：0.5来进行混合，并且将其分别的放置在高温、高湿下，经过10h的考察之后就能够发现，各种辅料都是在4min之前就出峰，而且不会受到任何因素的影响，辅料呈现稳定性，对于恩替卡韦是没有任何的干扰的。

2.1.2 处方工艺

取0.5g恩替卡韦原药，过80目筛，之后加入PVPP10g、MCC75g、乳糖100g，将其混匀，之后向里面加入粘合剂溶液，过24目筛制粒，在45℃左右进行干燥，之后过24目筛整粒。向里面加入香精和硬脂酸镁，进行混匀处理，之后在80N压力下来进行恩替卡韦分散片的制定，一共有1000片，而且每一片药物会含0.5mg的恩替卡韦。

2.2 含量测定

2.2.1 色谱条件和系统适用性

根据2010版的中国药典规定进行测定。色谱柱是WelchUltimateC18柱，流速是1.0ml·min-1，柱温是30℃，流动相是乙腈-水-三氟乙酸（50∶950∶0.5），检测波长是254nm，进样量为100μL。拖尾因子按恩替卡韦峰计为0.8～1.5，理论板数按恩替卡韦峰计应≥30000。

（1）供试品溶液Ⅰ

取本品20片，研细，取适量粉末（相当于恩替卡韦0.5mg）置50mL量瓶中，加流动相适量，超声15min，冷至室温后定容，过滤，取续滤液即得。

（2）对照品溶液

精密称取恩替卡韦对照品20mg置100mL量瓶中，加流动相适量，同上操作。移取2.5mL置50mL量瓶中，加流动相定容，得10μg·mL-1的对照品溶液。

2.2.2 有关物质测定

色谱条件筛选：关于恩替卡韦有关物质分析方法，文献及上市品标准中均采用梯度洗脱方法，但又不尽相同，本研究将从以下几方面确定有关物质的分析方法。

色谱柱的选择：分别选用不同厂家不同型号的色谱柱（250mm×4.6mm，5μm），以施贵宝进口标准条件为例，以塔板数、对称因子及分离度。系统适用性要求恩替卡韦峰对称因子介于0.8～1.2，塔板数不低于30000，对比以上结果，选用WelchXBC18柱。

梯度条件的选择：为验证进口原料药标准，施贵宝进口标准、正大天晴标准中梯度条件（见表1）对测定的影响，分别采用各条件下的流动相A为溶剂，将恩替卡韦原药配成50μg·mL-1的供试品溶液Ⅱ，进样测定。色谱图见图1：

從表1可以观察出，进口原料药、施贵宝、正大天晴的流动相组成和梯度程序。根据图1有关物质摸索的HPLC色谱图，观察出进口原料药在标准条件下，在梯度脱洗过程中，在15分钟处有一个明显的尖峰，对于杂质的分离难度较大，而正大天晴分离杂质出峰时间适中，在5分钟处就开始分离杂质，但是分离梯度脱洗的时间较长，和进口原料药相比，分离基线较为稳定，只在20分钟后基线出现轻微波动。施贵宝的出峰时间在15分钟-20分钟，出峰的时间照比进口原料药和正大天晴时间延长，但后期的基线同两者比稳定。

在表1 条件梯度列表中，施贵宝和正大天晴，流动相的测定使用三氟乙酸，三氟乙酸作为离子分离试剂，其主要作用是改善峰型，调节离子保留时间的功能。参照施贵宝流动相的加入成分，在溶液中加入0.1%的三氟乙酸溶剂，则对照品杂质E的主峰分离度小于1.5，不能达到分离的标准。而参照正大天晴流动相进行杂质分离，填入三氟乙酸的比例为0.05%，对照品杂质E的主峰分离度大于1.5，分离杂质的纯度符合分离的标准。

恩替卡韦分散片在酸碱性条件下可溶解，也可在水溶液条件下溶解，本实验分别观察0.01mol·L-1的盐酸溶液和流动相A溶剂，A溶剂由乙腈水于三氟乙酸的混合溶剂，观察溶剂对主峰的影响。通过实验结果表明，流动相溶剂A和盐酸溶都能将药剂的主要成分提取出来，提取的含量分别为（98.8±0.10）%和（99.0±0.12）%，提取的溶液均为混合悬浊液体，通过滤网过滤，得到澄清溶液，但在盐酸为溶剂的情况下，在4分钟和6分钟处，出现两个溶剂干扰峰波，所以对于上述三种药物杂质的分离，最好选取流动相溶剂A。

3 稳定性试验

在对3批包装样品进行加速试验，温度和湿度控制在（25±2）℃和（60±10）%，药品存放12个月，分贝在3、6、9、12月进行药品稳定性取样，检查药品的含量和有关物质对映异构体变化，结果如表2所示。

4 讨论

总的来说，由于样品的规格较小，在药剂的制备上，首先考虑杂质混合均匀的问题，恩替卡韦分散片根据说明可在水中溶解，将药物粉末进行粉碎，在60～70℃溶解度由2.4mg·mL-1提高至2.8mg·mL-1。在梯度脱洗试验发现杂质分离存在难度，应加原药进行过筛再混合，实验通过延长混合时间提升药剂含量均匀性。

参考文献

[1]孙美娇.恩替卡韦分散片的制备及质量控制[J].科学与财富，2019，000（017）：115.

[2]王淑婷.恩替卡韦分散片的制备及质量控制[J].中国科技投资，2018，000（006）：325.

[3]郭思含.恩替卡韦分散片的制备及质量控制[J].科学与财富，2020，000（002）：187.

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