| 标题 | 阿瑞吡坦的合成 |
| 范文 | 王新军 王珂玮 朱慧峰 王慰 摘 要：以肼基甲酸甲酯为起始原料与氯乙腈进行加成反应得到2，2-氯-1-亚胺乙基肼甲酸甲酯，与（2R，3S）-2-[（1R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-吗啉盐酸盐发生取代反应生成（Z）-2-[1-氨基-2-[（2R，3S）-2-[（1R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-吗啉代]亚乙基]联氨甲酸甲酯，再经过环合反应得到阿瑞吡坦粗品，而后经过精制得到阿瑞吡坦精制品，总收率约为50 %。 关键词：阿瑞吡坦；止吐剂；关键中间体 中图分类号：R94 文献标志码：A 0 引言 阿瑞吡坦（Aprepitant 1），化学名为5-[[（2R，3S）-2-[（1R）-1-[3，5-二（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三氮唑-3-酮基，是由美国默克（merck）公司研发的第一个神经激肽1（NK1）受体阻滞剂，通过与NK1受体（主要存在于中枢神经系统及其外周）结合来阻滞P物质的作用。2003年美国FDA批准上市，剂型为胶囊剂，商品名为Emend?，规格有40 mg、80 mg、125 mg。此外，本品也在德国、英国、法国、瑞典、加拿大、韩国、葡萄牙、日本、西班牙、荷兰和希腊等国上市。 我们发现制备Ⅰ的关键步骤是制备关键中间体，而后通过关键中间体合成阿瑞匹坦。目前，关键中间体在国内已有42家生产，供应量充足，因此我们通过加成自制中间体I，而后与关键中间体（2R，3S）-2-[（1R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-吗啉盐酸盐经过取代、环合、精制合成目标产物阿瑞匹坦。 阿瑞匹坦的拟定合成路线，如图1所示。 1 2-氯-1-亚胺乙基肼甲酸甲酯的合成 向20 L的玻璃反应釜中加入氯乙腈（荆门市熊兴化工有限公司，纯度≥99.50 %，工业级）0.813 kg（10.77 mol），甲醇5.70 kg，搅拌状态下，降温至0～5 ℃，加入甲醇钠15.0 g，加入冰乙酸17.0 g，肼基甲酸甲酯（山东柯林维尔化工有限公司，纯度≥99.0 %，工业级）（SM1）0.926 kg（10.28 mol），升温至回流，保温反应约1 h，薄层监控（展开剂：乙酸乙酯∶正己烷=1∶1）SM1反应完全，停止反应。 常压浓缩，得到黏稠状固体，加入二氯甲烷1.80 kg，降温至0～5 ℃，保温1 h，甩滤，40 ℃～45 ℃鼓风干燥4 h以上，得到类白色固体1.367 kg，摩尔收率：80.31 %，纯度95.20 %（HPLC，面积归一化法），1HNMR（DMSO）：3.7（S，3H，CH3），4.1（S，2H，CH2），6.3（s，2H，NH2），9.5（s，1H，NH）（活泼H）。 2 （Z）-2-[1-氨基-2-[（2R，3S）-2-[（1R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-吗啉代]亚乙基]联氨甲酸甲酯的合成 向50 L的反应釜中加入粉碎的无水碳酸钾3.33 kg，二甲基亚砜4.91 kg，二甲苯7.03 kg，搅拌0.5 h，d 搅拌状态下，加入（2R，3S）-2-[（1R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-吗啉盐酸盐（中山亦安泰医药科技有限公司，纯度≥99.0 %，工业级）（SM3）3.27 kg，降温至10 ℃～15 ℃，0.5 h内分批加入1.36 kg中间体Ⅰ，加毕，升温至25 ℃～30 ℃，保温反应约1 h，薄层监控（展开剂：乙酸乙酯）SM3反应完全，反应完毕，向反应体系中加入纯化水16.35 kg，二甲苯11.25 kg，升温至35 ℃～40 ℃，保温0.5 h，静置分层，水相弃去，有机相用约40 ℃的纯化水（16.35 kg×2）洗涤，再用约40 ℃饱和氯化钠溶液（16.35 kg×1）洗涤，洗涤完毕，水相弃去，有机相用无水硫酸镁1.63kg干燥3小时以上，压滤，滤液减压（P≤-0.085 MPa，T=70 ℃～80 ℃）浓缩至原有溶液的约1/3，降温至0～5 ℃，保温析晶6 h以上，甩滤，滤饼用0～5 ℃二甲苯（0.50 kg×3）洗涤，80 ℃～90 ℃鼓风干燥12 h以上，得到类白色固体3.50 kg，摩尔收率：82.50 %。纯度97.20 %（HPLC，面积归一化法）1HNMR（DMSO）：1.55（d，3H，CH3），2.59（dt，1H，CH2），3.3（d，1H，CH2），3.50（d，j =2.64，1H，CH），3.8（d，3H，CH3），4.35（d，j =2.8 ，CH，1H），5.5（dt，1H，CH2），7.0（t， CH，3H），7.2（s，4H，4×CH），7.6（s，1H，NH），7.85（s，CH，1H），4.9（s，1H，NH2）， 3 阿瑞匹坦粗品的制备（关环反应） 向20 L的反应釜中加入中间体Ⅱ3.50 kg，二甲苯6.00 kg，搅拌状态下，升温至110 ℃，保温反应约4 h，薄层监控（展开剂：乙酸乙酯）中间体Ⅱ反应完全，停止反应，降温至20 ℃～25 ℃，甩滤，滤饼用0 ℃～5 ℃的二氯甲烷（0.50 kg×3）洗涤，40 ℃～45 ℃鼓风干燥4 h以上，得到白色粉末2.64 kg。摩尔收率：79.95 %，纯度99.20 %（HPLC，面积归一化法）。 4 阿瑞匹坦粗品的精制 向50 L的反应釜中加入阿瑞匹坦粗品2.60 kg，甲醇20.60 kg（26.00 L），在搅拌状态下，升温至澄清，加入活性炭78.0 g，升温至回流，保温1 h，压滤，滤饼用甲醇（0.50 kg×3）洗涤，洗涤完毕，滤液自然降温，35 ℃～40 ℃时加入晶种21.0 g，降温，20 ℃～25 ℃开始滴加14.00 kg纯化水，1 h内滴毕，降温，0～5 ℃保温析晶2 h，甩滤，滤饼用纯化水（1.00 kg×3）洗涤，真空（P≤-0.085 Mpa，T=60 ℃～70 ℃）干燥10 h以上。得到白色固体2.48 kg，纯度：99.75 %，摩尔收率：95.38 %，晶型为Ⅰ晶。 IR（KBr）v（cm-1）：3360，3172，2978，2944，2895，2835，1710，1630，1510，1466，1342，1224，1190，835，707；1HNMR（DMSO）：1.36（d，3H，CH3），2.41（dt， 1H，CH2），2.77（d，1H，CH2），2.86（d， 1H，CH2），3.39（d， 1H，CH2），3.50（d， 1H，CH），3.64（dd， 1.32，1H，CH2），4.14（td， CH2，1H），4.35（d， CH，1H），4.96（q， CH，1H），7.09（t， CH，2H），7.38（s，2H，2×CH），7.52（s， 2H，2×CH），7.85（s，CH，1H），11.29（s，1H，NH），11.40（s，1H，NH）（活泼H），MS（m/z）： 535 [M+H]，557[M+Na]，比旋度：+67.53。 检测设备：IR（Agilent cary 630），质谱（Agilent 6120），液相（Agilent 1260），自动旋光仪（上海精密科学仪器有限公司，WZZ-2S），核磁（Bruker BioSpin GmbH Fourier 300HD） 5 結论 选定路线合成步骤短，反应条件温和，后处理简单，最终产品无须柱色谱分离。反应过程中用甲醇、二甲苯做溶剂，后处理用二氯甲烷等做溶剂，这些溶剂毒性小，反应总收率到50 %左右，整个生产过程操作简便，有利于工业化生产。 参考文献 [1]马礼宽，单晓燕，时惠麟.阿瑞吡坦合成路线图解[J].中国医药工业杂志，2009，40（12）：951-953. [2]Pye PJ，Rossen K， Weissman SA，etal.Crystallization induced diastereoselection： asymmetric synthesis of substance P inhibitors [J].Chemistey，2002，8（6）：1372-1376. |
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