网站首页  词典首页

请输入您要查询的论文:

 

标题 阿瑞吡坦的合成
范文

    王新军 王珂玮 朱慧峰 王慰

    摘 要:以肼基甲酸甲酯为起始原料与氯乙腈进行加成反应得到2,2-氯-1-亚胺乙基肼甲酸甲酯,与(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐发生取代反应生成(Z)-2-[1-氨基-2-[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉代]亚乙基]联氨甲酸甲酯,再经过环合反应得到阿瑞吡坦粗品,而后经过精制得到阿瑞吡坦精制品,总收率约为50 %。

    关键词:阿瑞吡坦;止吐剂;关键中间体

    中图分类号:R94 文献标志码:A

    0 引言

    阿瑞吡坦(Aprepitant 1),化学名为5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮基,是由美国默克(merck)公司研发的第一个神经激肽1(NK1)受体阻滞剂,通过与NK1受体(主要存在于中枢神经系统及其外周)结合来阻滞P物质的作用。2003年美国FDA批准上市,剂型为胶囊剂,商品名为Emend?,规格有40 mg、80 mg、125 mg。此外,本品也在德国、英国、法国、瑞典、加拿大、韩国、葡萄牙、日本、西班牙、荷兰和希腊等国上市。

    我们发现制备Ⅰ的关键步骤是制备关键中间体,而后通过关键中间体合成阿瑞匹坦。目前,关键中间体在国内已有42家生产,供应量充足,因此我们通过加成自制中间体I,而后与关键中间体(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐经过取代、环合、精制合成目标产物阿瑞匹坦。

    阿瑞匹坦的拟定合成路线,如图1所示。

    1 2-氯-1-亚胺乙基肼甲酸甲酯的合成

    向20 L的玻璃反应釜中加入氯乙腈(荆门市熊兴化工有限公司,纯度≥99.50 %,工业级)0.813 kg(10.77 mol),甲醇5.70 kg,搅拌状态下,降温至0~5 ℃,加入甲醇钠15.0 g,加入冰乙酸17.0 g,肼基甲酸甲酯(山东柯林维尔化工有限公司,纯度≥99.0 %,工业级)(SM1)0.926 kg(10.28 mol),升温至回流,保温反应约1 h,薄层监控(展开剂:乙酸乙酯∶正己烷=1∶1)SM1反应完全,停止反应。

    常压浓缩,得到黏稠状固体,加入二氯甲烷1.80 kg,降温至0~5 ℃,保温1 h,甩滤,40 ℃~45 ℃鼓风干燥4 h以上,得到类白色固体1.367 kg,摩尔收率:80.31 %,纯度95.20 %(HPLC,面积归一化法),1HNMR(DMSO):3.7(S,3H,CH3),4.1(S,2H,CH2),6.3(s,2H,NH2),9.5(s,1H,NH)(活泼H)。

    2 (Z)-2-[1-氨基-2-[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉代]亚乙基]联氨甲酸甲酯的合成

    向50 L的反应釜中加入粉碎的无水碳酸钾3.33 kg,二甲基亚砜4.91 kg,二甲苯7.03 kg,搅拌0.5 h,d 搅拌状态下,加入(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐(中山亦安泰医药科技有限公司,纯度≥99.0 %,工业级)(SM3)3.27 kg,降温至10 ℃~15 ℃,0.5 h内分批加入1.36 kg中间体Ⅰ,加毕,升温至25 ℃~30 ℃,保温反应约1 h,薄层监控(展开剂:乙酸乙酯)SM3反应完全,反应完毕,向反应体系中加入纯化水16.35 kg,二甲苯11.25 kg,升温至35 ℃~40 ℃,保温0.5 h,静置分层,水相弃去,有机相用约40 ℃的纯化水(16.35 kg×2)洗涤,再用约40 ℃饱和氯化钠溶液(16.35 kg×1)洗涤,洗涤完毕,水相弃去,有机相用无水硫酸镁1.63kg干燥3小时以上,压滤,滤液减压(P≤-0.085 MPa,T=70 ℃~80 ℃)浓缩至原有溶液的约1/3,降温至0~5 ℃,保温析晶6 h以上,甩滤,滤饼用0~5 ℃二甲苯(0.50 kg×3)洗涤,80 ℃~90 ℃鼓风干燥12 h以上,得到类白色固体3.50 kg,摩尔收率:82.50 %。纯度97.20 %(HPLC,面积归一化法)1HNMR(DMSO):1.55(d,3H,CH3),2.59(dt,1H,CH2),3.3(d,1H,CH2),3.50(d,j =2.64,1H,CH),3.8(d,3H,CH3),4.35(d,j =2.8 ,CH,1H),5.5(dt,1H,CH2),7.0(t, CH,3H),7.2(s,4H,4×CH),7.6(s,1H,NH),7.85(s,CH,1H),4.9(s,1H,NH2),

    3 阿瑞匹坦粗品的制备(关环反应)

    向20 L的反应釜中加入中间体Ⅱ3.50 kg,二甲苯6.00 kg,搅拌状态下,升温至110 ℃,保温反应约4 h,薄层监控(展开剂:乙酸乙酯)中间体Ⅱ反应完全,停止反应,降温至20 ℃~25 ℃,甩滤,滤饼用0 ℃~5 ℃的二氯甲烷(0.50 kg×3)洗涤,40 ℃~45 ℃鼓风干燥4 h以上,得到白色粉末2.64 kg。摩尔收率:79.95 %,纯度99.20 %(HPLC,面积归一化法)。

    4 阿瑞匹坦粗品的精制

    向50 L的反应釜中加入阿瑞匹坦粗品2.60 kg,甲醇20.60 kg(26.00 L),在搅拌状态下,升温至澄清,加入活性炭78.0 g,升温至回流,保温1 h,压滤,滤饼用甲醇(0.50 kg×3)洗涤,洗涤完毕,滤液自然降温,35 ℃~40 ℃时加入晶种21.0 g,降温,20 ℃~25 ℃开始滴加14.00 kg纯化水,1 h内滴毕,降温,0~5 ℃保温析晶2 h,甩滤,滤饼用纯化水(1.00 kg×3)洗涤,真空(P≤-0.085 Mpa,T=60 ℃~70 ℃)干燥10 h以上。得到白色固体2.48 kg,纯度:99.75 %,摩尔收率:95.38 %,晶型为Ⅰ晶。

    IR(KBr)v(cm-1):3360,3172,2978,2944,2895,2835,1710,1630,1510,1466,1342,1224,1190,835,707;1HNMR(DMSO):1.36(d,3H,CH3),2.41(dt, 1H,CH2),2.77(d,1H,CH2),2.86(d, 1H,CH2),3.39(d, 1H,CH2),3.50(d, 1H,CH),3.64(dd, 1.32,1H,CH2),4.14(td, CH2,1H),4.35(d, CH,1H),4.96(q, CH,1H),7.09(t, CH,2H),7.38(s,2H,2×CH),7.52(s, 2H,2×CH),7.85(s,CH,1H),11.29(s,1H,NH),11.40(s,1H,NH)(活泼H),MS(m/z): 535 [M+H],557[M+Na],比旋度:+67.53。

    检测设备:IR(Agilent cary 630),质谱(Agilent 6120),液相(Agilent 1260),自动旋光仪(上海精密科学仪器有限公司,WZZ-2S),核磁(Bruker BioSpin GmbH Fourier 300HD)

    5 結论

    选定路线合成步骤短,反应条件温和,后处理简单,最终产品无须柱色谱分离。反应过程中用甲醇、二甲苯做溶剂,后处理用二氯甲烷等做溶剂,这些溶剂毒性小,反应总收率到50 %左右,整个生产过程操作简便,有利于工业化生产。

    参考文献

    [1]马礼宽,单晓燕,时惠麟.阿瑞吡坦合成路线图解[J].中国医药工业杂志,2009,40(12):951-953.

    [2]Pye PJ,Rossen K, Weissman SA,etal.Crystallization induced diastereoselection: asymmetric synthesis of substance P inhibitors [J].Chemistey,2002,8(6):1372-1376.

随便看

 

科学优质学术资源、百科知识分享平台,免费提供知识科普、生活经验分享、中外学术论文、各类范文、学术文献、教学资料、学术期刊、会议、报纸、杂志、工具书等各类资源检索、在线阅读和软件app下载服务。

 

Copyright © 2004-2023 puapp.net All Rights Reserved
更新时间:2025/3/16 2:04:20