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加味冰硼散漱口液含漱对头颈部恶性肿瘤放疗患者唾液腺功能的影响

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王兆君高力英韩鹏炳董方张彦萍张明苏群
摘要：目的 ?觀察加味冰硼散漱口液含漱对头颈部恶性肿瘤放疗患者唾液腺功能的影响。方法 ?选择首次接受根治性放疗的头颈部恶性肿瘤患者54例，采用随机数字表法分为中药组和西药组各27例。2组均行根治性放疗。于放疗第1日起，中药组予加味冰硼散漱口液，西药组予常规西药漱口液（生理盐水500 mL，维生素B12 5 mg，庆大霉素40万U，利多卡因1 g），每次10 mL，含漱5 min，每日10次。连续治疗30 d。于放疗前、中、后观察2组唾液腺（腮腺、颌下腺）摄取功能和排泌功能、口干情况，并评价药物安全性。结果 ?2组放疗中、放疗后比较，中药组唾液腺（腮腺、颌下腺）摄取指数、唾液腺排泄率高于西药组，口干视觉模拟评分低于西药组（P<0.05）。中药组、西药组分别白细胞减少3、4例，无其他严重不良事件。结论 ?加味冰硼散漱口液含漱可有效降低头颈部恶性肿瘤放疗患者唾液腺功能的损伤程度，提高其生活质量，且无明显毒副反应。
关键词：加味冰硼散;头颈部恶性肿瘤;放射性唾液腺功能损伤
中图分类号：R273 ???文献标识码：A??? 文章编号：1005-5304（2019）02-0038-04
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.02.009
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Abstract： Objective To observe the effects of modified Bingpeng Power Mouthwash on salivary gland function in radiotherapy patients with head and neck tumor. Methods Totally 54 head and neck tumor patients who were the first time to receive radical radiotherapy were divided into TCM group and Western medicine group according to random number table method， with 27 cases in each group. Both groups received radical intensity modulated radiotherapy. From the beginning of radiotherapy to the end of radiotherapy， TCM group used modified Bingpeng Power Mouthwash， and Western medicine group used Western medicine mouthwash （500 mL of normal saline， 5 mg of vitamin B12， 400 000 U of gentamicin， 1 g of lidocaine）， 10 mL each time for 5 min， 10 times a day， for 30 d. Before the radiotherapy， during radiotherapy， and after radiotherapy， the two groups of salivary glands （parotid gland， submandibular gland） were examined for their uptake function and excretory function， and dry mouth and drug safety were observed. Results In radiotherapy and after radiotherapy， the salivary gland （parotid gland， submandibular gland） uptake index and the salivary gland excretion rate of TCM group were higher than the Western medicine group， and the dry mouth visual analogue score was lower than the Western medicine group （P<0.05）. 3 and 4 cases of leukopenia showed in the TCM group and Western medicine group， respectively， and no other serious adverse events were found. Conclusion Modified Bingpeng Power Mouthwash can effectively reduce the degree of salivary gland function damage in radiotherapy patients with head and neck tumor， and improve the life quality， without obvious toxic and side effects.
?Keywords： modified Bingpeng Power; head and neck tumor; radiation injury of salivary glands
放疗对头颈部肿瘤患者而言，由于唾液腺受损，持续性口干导致患者咀嚼和吞咽困难、味觉失调、口腔及咽部黏膜感染相关性疾病及牙齿与牙周相关疾病，降低了患者的生活质量，严重者甚至影响放疗[1-2]。本研究采用加味冰硼散漱口液治疗头颈部恶性肿瘤放疗患者，观察唾液腺的摄取功能和排泌功能，及患者口干情况，现报道如下。
1? 资料与方法
1.1? 一般资料
选择2017年10月-2018年5月甘肃省肿瘤医院放疗科经病理学确诊为头颈部恶性肿瘤患者54例。采用随机数字表法分为中药组和西药组各27例。中药组男性9例，女性18例;年龄18～70岁，平均年龄（48.6±15）岁;鼻咽鳞癌18例，鼻咽淋巴上皮癌1例，舌体鳞癌3例，颊黏膜鳞癌1例，喉鳞癌4例;Ⅰ期2例，Ⅱ期1例，Ⅲ期7例，Ⅳ期17例;放疗前诱导化疗21例，同步放化疗3例，靶向治疗3例。西药组男性15例，女性12例;年龄18～70岁;平均年龄（54.1±8.5）岁;鼻咽鳞癌14例，鼻咽梭形细胞瘤1例，喉鳞癌9例，唇鳞癌1例，面部恶性黑色素瘤1例，鼻腔恶性黑色素瘤1例;Ⅰ期1例，Ⅱ期2例，Ⅲ期9例，Ⅳ期15例;放疗前诱导化疗19例，同步放化5例，靶向治疗6例。本研究经甘肃省肿瘤医院伦理委员会审查批准（A201611300025）。
1.2? 纳入标准
①经组织病理学诊断头颈部恶性肿瘤[3]，TNM分期按照2007版国际抗癌联盟（UICC）[4]标准分期;②年龄18～70岁;③首次行根治性放疗，肿瘤靶区放射剂量>DT 60 Gy;④无严重系统性疾病及慢性口腔黏膜病史;⑤放疗前体力状况（KPS）评分[5]>70分，预期寿命>6个月;⑥外周血常规分析及肝肾功能均正常;⑦愿意接受放疗及中药治疗;⑧患者自愿加入本研究，并签署知情同意书。
1.3? 排除标准
①伴未控制的严重感染、严重内科疾病者;②孕妇及哺乳期婦女;③对本试验药物制剂过敏者;④试验前唾液腺功能显像提示有唾液腺功能受损相关疾病者;⑤研究者判定不适合入组的其他情况。
1.4? 治疗方法
2组均予根治性放疗。模拟定位：采用螺旋CT定位，扫描范围自头顶至锁骨下4 cm。层厚3 mm，层距5 mm。将图像传至Eclipse计划系统进行靶区勾画和计划设计。其中腮腺限制剂量Dmean≤26 Gy，单侧D30≤50%，颌下腺限制剂量Dmean≤35 Gy，舌下腺尽可能低受照射体积和剂量。入组患者原发病灶区予总剂量66～69.96 Gy，2.0～2.12 Gy/f;影像学阳性淋巴结给予总剂量66 Gy，2.0 Gy/f;预防照射引流区给予总剂量46～50 Gy，1.6～1.8 Gy/f，每周5次，共33次。
中药组自放疗第1日起至放疗结束予加味冰硼散漱口液，由党参15 g、麦冬15 g、五味子3 g、丹参30 g、白及15 g、苦参10 g组成，水煎取汁500 mL，纳入冰硼散（每瓶0.6 g，批号170703，摇匀溶化），甘肃省肿瘤医院中药房提供并煎制。于晨起、三餐前后、放疗前后、睡前含漱，每次10 mL，每日10次，每次漱口5 min，含漱时左右、前后摇摆头部，并鼓动腮部，使含漱液布满整个口腔。
?西药组自放疗第1日起至放疗结束予常规西药漱口液（生理盐水500 mL、维生素B125 mg、庆大霉素40万U、利多卡因1 g）[6]，甘肃省肿瘤医院西药房提供。含漱方法、时间同上。
1.5? 观察指标
1.5.1? 唾液腺功能测定
在放疗前、放疗中（放疗15次）和放疗后分别进行唾液腺动态显像检查。受试者取仰卧位，头略向后仰并固定，检查视野包括唾液腺和甲状腺。经肘静脉注射99mTCO4-后，立即进行唾液腺动态显像，1帧/60 s，连续采集30 min;15 min时，嘱受试者舌下含服维生素C（Vit C）片300 mg辅助唾液腺分泌，受试者保持体位，继续进行图像采集。显像后，应用计算机常规感兴趣区技术对双侧腮腺、颌下腺及颞部进行勾画，获得双侧腮腺、颌下腺时间-放射性曲线，并分析获得的图像及曲线。观察2组唾液腺动态显像，监测唾液腺功能。腺体摄取指数（UR）=（腺体最大放射性计数-本底放射性计数）÷本底放射性计数。腺体排泄率（SR，%）=（口服Vit C前腺体计数率-口服Vit C后最低计数率）÷口服Vit C前腺体计数率×100%。
1.5.2? 口干症状分级
用视觉模拟评分法（VAS）[7]对患者口干症状分级。0级：无口干症状;Ⅰ级（轻度）：患者感觉轻微口干，无汤水可进食;Ⅱ级（中度）：患者感觉中度口干，进食常需汤水;Ⅲ级（重度）：患者口干症状明显，常需夜间醒来饮水。
1.5.3 ?安全性评价
观察2组患者用药期间是否出现恶心、呕吐、腹胀腹泻等不良反应。每周检测1次血常规、肝肾功能。放疗前后监测患者心电图。
1.6? 统计学方法
采用SPSS17.0统计软件进行分析。计量资料以±s表示，组间比较采用两独立样本t检验，等级资料采用秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
2? 结果
2.1? 2组放疗不同时点唾液腺功能比较
放疗中和放疗后，西药组腮腺、颌下腺摄取指数及排泄率均较中药组降低（P<0.05），见表1。
2.2? 2组放疗不同时点口干症状分级比较
中药组口干症状分级优于西药组（Z=-2.279，P=0.023）;放疗结束时，中药组口干症状分级优于西药组（Z=-2.328，P=0.020）。见表2。
2.3? 药物安全性评价
2组治疗期间未见恶心、呕吐、腹痛、腹泻、贫血及肝、肾、心功能损害及其他不良事件。中药组、西药组白细胞减少分别为3、4例。
3? 讨论
放射性唾液腺损伤导致的口干是头颈放疗最常见的不良反应之一。其机制包括射线引起DNA链可逆或不可逆性损伤、射线与机体水分子相互作用产生的自由基对细胞的损伤及放疗直接导致细胞凋亡等[8-9]，导致腺泡细胞减少、腺体缩小、唾液减少、唾液成分改变、口干和口腔黏膜炎[10]。
目前，尽管很多医家在放射性唾液腺损伤的防治方面进行研究，但迄今并未取得较理想进展。Abedi等[11]通過百里酚处理电离辐射大鼠，发现百里酚能清除自由基，保护唾液腺体细胞，但其对人体的疗效、剂量及安全性尚需进一步验证。有研究运用细胞保护剂（如氨磷汀和毛果芸香碱）作为放疗期间给予的拟副交感神经药物，但疗效不确切，患者仍出现不同程度口干[12]。有医家提出通过重新激活内源性干细胞或移植未经照射的干细胞治疗，但通过自我复制或祖细胞扩增，唾液腺泡细胞能否在遗传毒性损伤后再生仍有待确认[13]。
中医认为，放疗为火热毒邪。火热毒邪侵入人体，与癌毒相结，出现热毒蕴结，伤津耗气。目前，中医治疗多以清热解毒、养阴生津为主。龚添艳[14]认为，该病由热盛伤阴导致脏腑气血功能失调所致，通过自拟方玉液消肿散口服取得了一定疗效。陈爱丽等[15]认为该病的病机以体虚为本，火热内蕴，运用自拟方剂清热利咽方含服，使部分患者口干症状改善。王记南等[16]认为，该病由热毒灼伤人体气津所致，运用加味增液汤取得较好临床疗效。火热易化血为瘀，《金匮要略》云：“热之所过，血为之凝滞。”同时，肿瘤晚期患者体质虚弱，气虚不能行血，更加重血瘀。气行则血行，气止则血止。同时，瘀血阻滞，经脉不畅，血溢脉外可致出血。因此，治疗兼顾补气行气、化瘀止血更切病机。冰硼散出自《外科正宗》，后载入《医宗金鉴》，被《中华人民共和国药典》收载。该方由冰片、朱砂、玄明粉、硼砂组成，有清火解毒、祛腐消肿之功[17]，可对抗射线所致热毒炽盛。同时，加用党参、麦冬、五味子、丹参、白及、苦参。其中党参、麦冬、五味子即生脉饮能益气养阴生津。现代药理研究表明，生脉饮具有较强的抗氧自由基作用[18]，辐射诱导的唾液腺功能减退很大程度上是由氧自由基产生引起的微血管功能障碍介导[19]。白及能收敛止血、消肿生肌，对于热瘀所致出血疗效较好，并可明显缩短出血和凝血时间[20]。丹参凉血活血、清热消痈、除烦安神，与白及同用，使止血而不留瘀，两药均属寒凉药，化瘀止血而不助热。现代药理研究表明，丹参能清除/减少自由基，抑制过氧化反应[21]，丹参精油具有抗菌作用[22]。苦参大苦大寒，退热泻降，现代药理研究表明其具有抗炎、镇静、升白细胞等作用[20]。诸药合用，正中病机。此外，含漱既能保证局部较高的血药浓度，也可减少胃肠道反应。
综上所述，加味冰硼散含漱能有效降低头颈部恶性肿瘤放疗患者唾液腺功能的损伤程度，提高其生活质量，且无明显不良反应。
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