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注射用丹参多酚酸盐辅助治疗高血压的临床观察

范文

唐金玲王丽田长富

摘要?目的：分析注射用丹參多酚酸盐辅助治疗高血压患者的临床疗效，并探究其可能的机制。方法：选取2017年1月至2018年5月昆明医科大学附属延安医院老年病科收治的高血压患者86例作为研究对象，随机分为对照组和观察组，每组43例。2组患者均予以高血压常规治疗，观察组在此基础上辅以注射用丹参多酚酸盐，比较2组血压控制效果、治疗前后血压变化水平、肱动脉内径、实验室检查结果和安全性的差异。结果：观察组血压控制有效率高于对照组（98.67%比81.40%），差异有统计学意义（P<0.05），2组治疗后收缩压、舒张压水平均低于治疗前，且观察组较对照组降低明显，差异有统计学意义（P<0.05）。2组治疗前后肱动脉内径比较差异无统计学意义（P>0.05）。2组治疗后内皮祖细胞（EPCs）数量、增殖细胞、迁移细胞、血管内皮生长因子（VEGF）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）及一氧化氮（NO）均较治疗前均明显提升，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。2组不良反应的发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结论：高血压患者常规治疗辅以注射用丹参多酚酸盐疗效确切，可改善血管内皮功能，且无明显的不良反应。

关键词?高血压;注射用丹参多酚酸盐;血管内皮祖细胞;一氧化氮;血管内皮生长因子;临床疗效;肱动脉内径;不良反应

Abstract?Objective：To analyze the clinical effects of injection of Salvia Miltiorrhiza Polyphenolate in adjuvant treatment of hypertensive patients and explore its possible mechanism.Methods：A total of 86 patients with hypertension admitted to Department of Geriatrics，Yan′an Hospital Affiliated to Kunming Medical University from January 2017 to May 2018 were selected as the research objects，and were randomly divided into a control group and a study group，with 43 cases in each group.Both groups of patients were given routine treatment of hypertension.On the basis of this，the study group was supplemented with Salvia Miltiorrhiza Polyphenolate for injection.The blood pressure control effect，blood pressure change level before and after treatment，brachial artery inner diameter，laboratory test results and safety were compared between the 2 groups.Results：The total effective rate of blood pressure control in the study group was higher than that in the control group（98.67% vs 81.40%）.After treatment，the systolic and diastolic blood pressure levels of the 2 groups were lower than those in the treatment group，and the study group was significantly lower than the control group.The difference was significant（All P<0.05）.The diameter of brachial artery before and after treatment was not different between the 2 groups（P>0.05）.After treatment，the number of endothelial progenitor cells，proliferating cells，migrating cells，nitric oxide，vascular endothelial growth factor，MDA，and SOD were significantly increased，and the study group was higher than the control group（both P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：The routine treatment of hypertensive patients supplemented with Salvia Miltiorrhiza Polyphenolate for injection has definite curative effect，can improve vascular endothelial function，and has no obvious adverse reactions，which is worth of being optimized.

Keywords?Hypertension; Salvia Miltiorrhiza Polyphenolate for injection; Endothelial progenitor cells; Nitric oxide; Vascular endothelial growth factor; Clinical efficacy; Radial artery diameter; Adverse reaction

中图分类号：R283;R541.4文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.21.022

作为常见的心血管系统基础疾病，高血压（Hypertension，HP）的发生和多种因素有关，包括个体生活习惯、饮食结构、活动情况等。目前，高血压已被证实是大部分心血管疾病发生的重要独立危险因素之一，因血管长期处于高压状态下，易导致血管内皮细胞再生能力下降，弹性减弱，管腔狭窄，供血能力降低，进而造成靶器官心、脑、肾的器质性及功能性损伤，诱发相关疾病[1]。自1997年发现骨髓和外周血中存在内皮细胞的前体细胞一内皮祖细胞（Endothelial Progenitor Cells，EPC），及其与高血压之间密切关系以来，引起了临床对高血压患者内皮祖细胞的高度關注，在治疗高血压的药品研发工作中，引入了内皮祖细胞的数量、功能相关指标作为疗效观察指标[2]。中重度高血压患者需要长期药物治疗，目前治疗高血压的西药不良反应较大，长期服用的依从性难以保证[3]。近年来，中医药及其有效部位、单体因不良反应率低，在治疗慢性疾病方面获得医患青睐[4]。注射用丹参多酚酸盐是中药丹参中提取精制的中成药制剂，治疗心血管疾病疗效确切[5]。本研究采用注射液丹参多酚酸盐辅助降压药物治疗中度高血压患者，观察其对患者外周血内皮祖细胞数量、分泌VEGF、NO等的影响，探讨可能的疗效机制，以完善丹参多酚酸盐制剂治疗高血压患者方案。

1?资料与方法

1.1?一般资料?选取2017年1月至2018年5月昆明医科大学附属延安医院老年病科收治的高血压患者86例作为研究对象，随机分为对照组和观察组，每组43例。2组一股资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究符合医学伦理，且与医学伦理委员会基本原则相符合（伦理审批号：2017-0103号）。

1.2?诊断标准

1.2.1?西医诊断标准?符合1999年WHO制定的高血压诊治指南中高血压Ⅱ期诊断标准：1）SBP160～179 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或DBP100～109 mm Hg，2）并符合以下中的至少一项者：a.影像检查下见左室肥大，b.眼底动脉变窄，c.尿蛋白或血浆肌酐浓度轻微升高;d.超声或X线下可见动脉粥样斑块。

1.2.2?中医诊断及分型标准?安排高年资中医师结合《中药新药临床研究指导原则》[6]《中医病症诊断疗效标准》[7]相关内容，对眩晕的诊断及分型标准予以诊断，即中医眩晕诊断标准：头晕目眩，视物旋转，轻者闭目即止，重者如坐车船，甚则仆倒;可伴恶心呕吐，眼球震颤，耳鸣耳聋，汗出，面色苍白等;慢性起病逐渐加重，或急性起病，或反复发作。中医证型：肝火亢盛、阴虚阳亢、阴阳两虚、痰湿壅盛。

1.3?纳入标准?1）神志清楚，配合良好;2）符合上述提到的西医、中医诊断标准;3）年龄18～65岁;4）近期（14 d以内）未接受降压药治疗;5）与药物保守治疗指征相符，且无药物过敏史;6）知晓研究，自愿参加。

1.4?排除标准?1）存在认知、理解及表达障碍;2）继发性高血压;3）合并恶性肿瘤、肝肾功能不全、消化/呼吸系统疾病;4）妊娠/哺乳女性。

1.5?剔除与脱落标准?1）受检者未完成既定治疗方案;2）用药期间，因严重不良事件及特殊生理变化而影响治疗进展;3）因个人原因而主动退出研究试验，或失访;4）随访资料收集不完善。

1.6?治疗方法

确定2组入院后，立即进行健康宣传，包括规律作息、清淡低盐饮食、适量运动、肥胖者减重等生活习惯，与此同时，嘱咐患者睡前口服80 mg缬沙坦胶囊（北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217），8 mg/d，如果血压不能得到有效控制者，日剂量可增加至160 mg，或加用利尿剂，连服4周。

观察组在常规治疗基础上，再予以注射用丹参多酚酸盐（上海绿谷制药有限公司，国药准字Z20050248）治疗，取本品1支，溶解于250 mL葡萄糖注射液中，静脉滴注，1次/d，连续治疗4周。

1.7?观察指标

评估2组治疗后的临床疗效，以及用药期间的不良反应。与此同时，比较、分析2组治疗前后血压水平（舒张压、收缩压），以及外周血EPCs数量、增殖细胞、迁移细胞变化情况、外周血EPCs分泌功能变化等。每月复查1次患者血尿常规、生化检查，重点观察血常规、肝肾功变化，确定2组在整个用药期间有无不良反应，包括恶心、腹泻、背痛、食欲下降、肝损伤、头晕头痛等。

1.7.1?外周血内皮祖细胞（EPCs）数量、增殖细胞、迁移细胞检测?采集2组治疗前后空腹静脉血，置于肝素抗凝管中，Ficoll-Pague离心后取中间层单个核细胞层，EGM-2培养基培养1周，成为贴壁细胞。取部分贴壁细胞于Lac-LDL培养液中孵育1 h，经多聚甲醛固定，再置于Lectin抗体溶液中孵育1 h，于荧光显微镜下观察拍片，红绿双染色细胞为内皮祖细胞，随机选取3个视野计数内皮祖细胞数量。取部分贴壁细胞置于胰消化酶中消化VEGF的DMEM培养基置于Boyden小室的下室，消化后的贴壁细胞置于上室，培养24 h，刮去未迁移细胞，甲醛固定，Giemsa染色，显微镜下计数迁移细胞数量。贴壁细胞经消化后，悬浮于DMEM培养液中，将相同数量的组内皮细胞接种到被人纤维连接蛋白96包被的培养孔内，加MTT培养4 h后取下层溶液加二甲基亚砜充分振摇，于酶标仪490 nm处测定A值，计算内皮祖细胞增殖能力。

1.7.2?外周血EPCs分泌血管内皮生长因子（VEGF）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）及一氧化氮（NO）检测?采集2组治疗前后空腹静脉血，离心处理后留取上层血清，经EGM-2-MV培养基继续培养12 h，取部分培养细胞经20%浓度患者血清培养24 h，采用黄嘌呤氧化法测定上清液中超氧化物歧化酶（SOD）活力，采用比色法及试剂盒（Biovision公司）测定血清NO水平;采用酶联免疫法及试剂盒（Biorbyt公司）测定血清VEGF水平。注意整个操作均严格按照试剂盒说明书，以保证测定结果的准确性。

1.7.3?血压控制相关指标比较?患者治疗前后，由经培训的检测人员对患者的舒张压、收缩压和肱动脉内径进行测定，治疗前后测定时间±0.5 h内，连续测定3次，取平均值进行统计。

1.8?疗效判定标准

参加过培训医师结合《中药新药临床研究指导原则》，评估患者治疗4周后的临床疗效，如下：1）显效：舒张压下降≥10 mm Hg，且恢复至正常水平，或舒张压下降≥20 mm Hg;2）有效：舒张压下降不足10 mm Hg，但恢复正常水平，或收缩压下降≥30 mm Hg;3）无效：血压无明显改变，未達上述标准者。治疗有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.9?统计学方法?采用SPSS 19.0统计软件处理数据，计数资料以百分率表示，行χ2检验，等级计数资料行秩和检验，计量资料以均数标准差（±s）表示，行t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2?结果

2.1?2组患者高血压控制疗效比较?治疗1个疗程后，观察组血压控制总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2?2组患者血压变化及肱动脉内径比较?2组患者治疗前的SBP、DBP、肱动脉内径比较差异无统计学意义（P>0.05），但治疗后SBP、DBP、肱动脉内径明显低于治疗前，且观察组降低幅度相对明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3?2组患者治疗前后EPCs数量、增殖细胞、迁移细胞变化比较?2组患者治疗前EPCs数量、增殖细胞、迁移细胞差异无统计学意义（P>0.05），但2组治疗后EPCs数量、增殖细胞、迁移细胞较治疗前增加，且观察组增加幅度较显著，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.4?2组患者EPCs分泌功能相关指标变化比较?2组患者治疗前NO、VEGF、MDA、SOD等指标比较差异无统计学意义（P>0.05），但2组治疗后的上述指标增加幅度高于治疗前，且观察组较明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.5?2组患者用药安全性比较?用药期间，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

3?讨论

各种原因导致的血管损伤是高血压并发多种心血管疾病的病理基础。血管内皮细胞功能障碍与高血压两者之间存在相互影响、相互促进关系，其中血管内皮细胞功能障碍参与高血压的发生、发展过程，而高血压又促进内皮细胞功能障碍加重，最终造成重塑的心肌缺血，进而引发一系列心血管事件[8-9]。自内皮祖细胞成功分离后，内皮祖细胞相关药物制剂成为心脑血管病药物研究热点，其通过刺激血管形成达到减缓心血管疾病恢复、促进新生血管和再内皮化的目的。目前临床研究显示，大部分降压药物对内皮祖细胞的理化性质具有正性调节作用，达到治疗疾病的目的[10]。

丹参作为临床治疗心脑血管疾病的经典中药，性苦、微寒，功效为活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈。临床用于胸痹心痛，脘腹胁痛，瘕瘕积聚，热痹疼痛，心烦不眠，月经不调，痛经经闭，疮疡肿等多种疾病[11]。目前丹参是我国深度开发较为成功的中药材品种，其有效部位以脂溶性的二萜醌类化合物和水溶性的酚酸类化合物为主。注射用丹参多酚酸盐属水溶性酚酸类化合物。现代药理研究显示，丹参具有多种药理活性如抗氧化、抗炎、抗感染、抗内毒素、扩张血管、抗动脉粥样硬化、改善微循环、保肝、抗肿瘤等[12-14]。注射用丹参多酚酸盐主要成分为丹参乙酸镁，还含有一定量的紫草酸镁、紫草酸钾、丹参素钾、迷迭香酸钠、异丹参乙酸二钾等[15]。临床阶段的药效研究显示，丹参多酚酸盐可有效保护内皮细胞，抑制氧化应激和血栓形成，广泛应用于不稳定型心绞痛、心肌梗死、慢性阻塞性肺病、糖尿病肾病的治疗[16]。近年来，临床对其进行临床应用扩展，发现丹参多酚酸盐对高血压患者治疗也获得不错效果，其药理机制可能与其对血管内皮细胞的保护有关[17]。

本研究采用注射用丹参多酚酸盐辅助缬沙坦对Ⅱ期高血压患者进行治疗，观察对患者外周血内皮祖细胞数量、分泌功能的影响，探讨其疗效机制是否与对内皮祖细胞生物活性的调节有关。结果显示，较之于仅采用缬沙坦治疗的患者，其有效增加了患者外周血内皮祖细胞数量及内皮祖细胞的迁移能力、增殖能力，从而提升了内皮祖细胞分泌相关氧化应激物质NO、MDA、SOD的作用，促进了血管内皮生长因子的增加，从而促进受损血管修复，使患者血压得到有效控制。内皮祖细胞，是血管内皮细胞的前体细胞，常常在血管病理状态下，从骨髓迁移到外周血，并且参与损伤血管的修复过程[18]。其修复血管的能力主要体现在祖细胞数量、迁移能力、增殖能力，数量越多、迁移、增殖能力越强，其修复血管功能越强。体内外试验显示，内皮祖细胞具有分泌VEGF、NO的功能，而VEGF是血管修复的重要因子。NO具有抗氧化作用，对疏通血管、促进血液循环、防止血小板凝聚等多种功能，是临床多种血管疾病的标志物[19-20]。MDA、SOD均为氧化应激标志物，是血管性疾病标志物。注射液丹参多酚酸盐可能通过改善患者外周血内皮祖细胞数量、分泌功能，达到修复血管、控制血压的治疗效果。

综上所述，注射用丹参多酚酸盐辅助治疗高血压患者的血压控制效果十分显著，一方面增加患者血管内皮祖细胞数量、分泌功能，改善血管内皮功能，另一方面能够减少药物相关不良反应，进而提高患者临床用药安全性，改善预后，提高机体健康水平。

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（2019-04-09收稿?责任编辑：杨觉雄）

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