基于数据挖掘的中成药治疗缺血性脑卒中恢复期的临床用药研究

2022.05.21

张皓翔王志恒张梦培左凯妮潘婕王晓梅赵静朱文涛

摘要目的：評价中成药治疗缺血性脑卒中恢复期临床研究的用药现状，对中西药联合使用情况进行关联分析，为中成药的使用提供参考。方法：在国家知识基础设施数据库、中国学术期刊数据库、中文科技期刊数据库、Pubmed、Cochrane Library检索公开发表的关于中成药治疗缺血性脑卒中恢复期的临床研究，根据纳入和排除标准筛选后从用药频次、辨证用药、联合用药等方面进行数据提取，基于关联规则Apriori算法对中西药物联合使用情况进行分析。结果：共纳入342篇文献，包括143种中成药，其中脑心通胶囊和通心络胶囊为缺血性脑卒中恢复期的高频用药;该病恢复期以气虚血瘀证为主要中医辨证证型，且该证为多数中成药治疗缺血性脑卒中恢复期的适应病证;西药如抗血小板药、调脂药与灯盏生脉胶囊等中成药的联合使用置信度较高。结论：中成药联合西药治疗缺血性脑卒中恢复期的临床应用广泛，通心络胶囊、脑心通胶囊、灯盏生脉胶囊等中成药与抗血小板药联合使用是该病恢复期关联性较强的联用方案。

关键词缺血性脑卒中;恢复期;中成药;数据挖掘;临床研究;辨证用药;联合用药

Study on Chinese Patent Medicine in Treating Ischemic Stroke in Recovery Phase Based on Data Mining

ZHANG Haoxiang，WANG Zhiheng，ZHANG Mengpei，ZUO Kaini，PAN Jie，WANG Xiaomei，ZHAO Jing，ZHU Wentao

（School of Management，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Objective：To evaluate the clinical use of Chinese patent medicine in the recovery of ischemic stroke，and analyze the combined use of traditional Chinese medicine（TCM）and Western medicine to provide a reference for the use of Chinese patent medicine.Methods：The published clinical studies on the recovery of ischemic stroke by Chinese patent medicine were retrieved from CNKI，WanFang，VIP，Pubmed，and Cochrane Library.The data were extracted according to inclusion and exclusion criteria，from medication frequency，syndrome differentiation and combination.Based on the Apriori algorithm of association rule，this paper analyzed the combination of Chinese and Western medicine.Results：A total of 342 studies were included，including 143 Chinese patent medicines，of which Naoxintong Capsules and Tongxinluo Capsules were high-frequency medications during the recovery of ischemic stroke; qi-deficiency and blood-stasis syndrome are the main TCM syndrome in the recovery period.This syndrome was adaptation for most Chinese patent medicines; the combined use of Western medicines such as antiplatelet drugs，lipid-lowering drugs and Chinese patent medicines such as DengzhanShengmai Capsules had a higher degree of confidence.Conclusion：The clinical application of traditional Chinese medicine combined with Western medicine in the recovery of ischemic stroke is extensive.The combination of Chinese patent medicines such as Tongxinluo Capsules，Naoxintong Capsules，Dengzhan Shengmai Capsules and antiplatelet drugs is a relatively strong combination scheme in the recovery period of ischemic stroke.

Keywords Ischemic stroke; Recovery phase; Chinese patent medicine; Data mining; Clinical research; Dialectical medication; Drug combination

中图分类号：R255.2;R741文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.016

中风又名卒中，临床以猝然昏仆，口舌歪斜，半身不遂，语言不利为主证[1]，按病理可分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中。缺血性脑卒中是严重危害人类健康的重大疾病，约占全部脑卒中的70%[2]，患病人群以老年人居多，且复发率较高[3]。缺血性脑卒中是由于脑部血液供应障碍导致脑组织发生缺血缺氧性变性或死亡，且出现相应的神经功能受损表现的临床常见病[4]。该病恢复期是指患者发病2周以上至半年之内[5]。相关研究显示，我国住院急性缺血性脑卒中患者发病后1个月病死率为3.3%～5.2%[6-7]，3个月病死率为9%～9.6%[8-9]，可见缺血性脑卒中恢复期的治疗效果对于患者意义重大。选择有效的治疗药物及治疗方式，对于改善缺血性脑卒中恢复期患者的症状并提升其生命质量来说尤为关键。

目前，可供选择的治疗缺血性脑卒中恢复期的中成药种类繁多，我们通过对公开发表的中成药治疗缺血性脑卒中恢复期临床研究的檢索和梳理，从用药频次、辨证用药、联合用药3个方面进行分析，并采用Apriori算法对中西药的联合使用情况进行关联分析，以期为进一步规范中成药在缺血性脑卒中领域的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源

由2名研究人员对各中英文数据库截至2020年前公开发表的临床研究进行检索。检索数据库为国家知识基础设施数据库（简称中国知网，China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国学术期刊数据库（简称万方数据库，China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊数据库（简称维普资讯，Chinese Citation Database，CCD）、Pubmed、Cochrane Library。

1.2 检索策略

中文文献以“缺血性脑卒中恢复期”或“缺血性中风恢复期”或“脑梗死恢复期”或“脑梗塞恢复期”为主题词，共检索到文献4 920篇;

英文文献以（（（（（Ischemic stroke[Title/Abstract]）OR cerebral infarction[MeSH Terms]）OR cerebral ischemic stroke[Title/Abstract]））AND（（Chinese medicine[Title/Abstract]）OR traditional Chinese medicine[Title/Abstract]））NOT（（review[Publication Type]）OR systematic review[Publication Type]）为检索式，共检索到文献535篇。

1.3 纳入标准

1）研究的类型属于临床试验研究;2）研究对象经过临床确诊为缺血性脑卒中，且处于恢复期阶段;3）纳入的研究结果临床疗效确切;4）临床研究中使用中成药进行治疗。

1.4 排除标准

1）干预措施表述不明确的临床研究;2）不同作者基于同一临床试验所发表的文献仅保留一篇。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立将文献导入管理软件EndNote中，对重复文献进行初筛剔除;按照制定的纳入排除标准，通过阅读标题、摘要，对文献进行复筛，以获得最终纳入文献。应用Excel 2016自拟信息采集表进行研究用药、中医证型、合并用药等数据的提取，由2名研究人员独立录入审核，确保数据的准确性。

1.5.2 数据库的规范原始文献中的中成药名称和西药名称存在着同药异名、一药多名的现象。对于各药品名称，参考2010版《中华人民共和国药典》、第七版《药理学》以及国家食品药品监督管理总局网站的最新数据进行规范化处理。

1.6 数据分析

从用药频次、辨证用药、合并用药3个方面进行数据的分析。应用SPSS Clementine 12.0软件，基于关联规则最为常用的Apriori算法进行联合用药规律的数据挖掘。

2 结果

2.1 文献检索结果

经过对中成药治疗缺血性脑卒中恢复期的临床研究文献进行检索，共纳入342篇文献，文献检索流程如图1所示。

2.2 用药频次分析

所纳入文献中，共出现中成药143种，使用总频次为442次，不同剂型的选择情况见表1。结果表明缺血性脑卒中恢复期临床研究多以胶囊剂与注射剂用药为主，其中，胶囊剂使用频次最多，占缺血性脑卒中恢复期所有用药频次的51.81%;注射剂使用频次其次，占25.57%，其余剂型如片剂、丸剂、颗粒剂和口服液使用频次较少，共占22.62%。对中成药具体品种的使用情况进行分析，使用量排名前10位的中成药，总使用频次为139次。其中，脑心通胶囊和通心络胶囊出现频次最高，分别为36次和20次，占总使用频次的8.1%和4.5%;其次为灯盏生脉胶囊、血栓通注射液、银杏叶片、黄芪注射液等。使用频次排名前10位的中成药具体品种名称见图2。

2.3 辨证用药分析

所纳入的342篇文献中，有120篇对缺血性脑卒中患者进行辨证治疗，占比为35.2%。经整理，临床进行辨证治疗的120篇研究中，缺血性脑卒中恢复期分为25种辨证证型，气虚血瘀证出现频次最高，为47次，占所有进行辨证治疗总数的39.2%;其次为瘀血阻络证、痰瘀阻络证、风痰瘀阻证等。所纳入文献的证型分布情况见图3。

通过查询纳入研究的中成药药品说明书，并根据说明书中的适应病症，对中成药的辨证使用证型进行归类，发现所纳入的临床研究中适应证型为气虚血瘀证和瘀血阻络证的中成药品种数较多，其品种数分别为16种和10种。中成药的具体适应证型情况见表2。

2.4 联合用药分析

本研究所纳入的342篇研究中，使用中成药联合西药治疗缺血性脑卒中的有241篇，其中148篇阐明联合治疗的西药名称，其余93篇为联合常规疗法、联合康复训练。联合治疗的西药包括抗血小板药、调脂药、改善脑循环药、脑血管扩张药、抗凝药、神经保护药等专科药物，各类西药总使用频次为235次，其中高频药物类型如抗血小板药的使用频次为126次，占总使用频次的53.6%;调脂药、改善脑循环药和神经保护药也有相对较多的使用频次，占总使用频次的17%、10.6%和10.6%;剩余种类西药如脑血管扩张药、抗凝药、组织脱水药、降纤药等使用频次较少，共计19次，共占总使用频次的8.1%。联合使用西药种类频次见图4。

缺血性脑卒中恢复期临床研究联合用药情况，圆形布局图中的每个点代表对应的药物，不同药物之间的连线代表线段两端相对应的药物联合应用，线条越粗则线段两端药物联用情况越多，线条越细则线段两端药物联用情况越少。西药中如抗血小板药、调脂药、神经保护药和改善脑循环药处于线段交汇的中心，可见该类药为缺血性脑卒中恢复期中西药联合使用的常用药物;中成药中如脑心通胶囊、通心络胶囊、银杏叶片等与西药连接线段较粗，表明该药是与西药联合使用的高频药物。见图5。

2.5 中成药联合西药的关联规则分析

对中西药联合用药情况进行关联分析，采用经典的Apriori算法，对于两药品的关联规则而言，支持度即为在临床用药中同时出现两药品的概率，描述药品间关联规则的频度;置信度是在临床用药中，在使用药品A的基础上再使用药品B的概率，描述药品间关联规则的强度，是对关联规则准确度、可靠性的度量[10]。关联分析结果发现调脂药与抗血小板药的组合支持度与置信度均较高;抗血小板药与灯盏生脉胶囊、通心络胶囊等中成药组合置信度较高。见表3。

进一步将西药品种与中成药进行关联分析，结果发现西药阿托伐他汀与阿司匹林组合支持度与置信度均较高，阿司匹林与脑心通胶囊组合支持度较高，阿司匹林与灯盏生脉胶囊組合置信度较高。见表4。

3 讨论

缺血性脑卒中在传统中医学中属于“中风病”的范畴，病机为“风、火、痰、瘀、气、虚”六端。中风病常见证型有风痰火亢证、风火上扰证、痰热腑实证、风痰瘀阻证、气虚血瘀证、阴虚风动证、痰湿蒙神证等[11]。《中国脑梗死中西医结合诊治指南（2017）》指出，缺血性中风恢复期多见气虚血瘀证。研究结果表明，气虚血瘀证是该病恢复期的主要证型，与《中国脑梗死中西医结合诊治指南（2017）》描述结果一致。中成药单独或联合西药治疗缺血性脑卒中恢复期多以化瘀为主（占比为94%），现代研究表明活血化瘀类的中药具有抗血小板聚集、抗氧化、营养神经等药理作用[12]，在一定程度上阐释了活血化瘀类中药的作用机制。本研究发现，纳入的342篇文献中，70%使用中成药联合西药治疗缺血性脑卒中，抗血小板药、调脂药等西药处于联合用药网络线段交汇的中心，使用频次较高。脑心通胶囊、通心络胶囊、银杏叶片等中成药与上述西药连接线段较粗，是与西药联合使用的高频药物。以临床使用频率较高的脑心通胶囊和通心络胶囊2个中成药为例，脑心通胶囊益气活血，化瘀通络，主要用于气虚血滞、脉络瘀阻所致的中风;通心络胶囊益气活血，通络止痛，主要用于气虚血瘀络阻型中风，2种中成药的功效主治均为气虚血瘀、脉络瘀阻所致的中风。辨病分期分型与辨证相结合是中西医结合临床诊疗的主要思路，在临床中需结合患者的实际情况加以辨证施治[13]。

对国内外缺血性脑卒中恢复期临床试验中成药的使用进行梳理，结果表明，还有64.8%的研究没有在研究指出对该病进行中医辨证。因此，在中成药与西药普遍联合应用的同时，注重对患者的中医辨证施治，对缺血性脑卒中患者的治疗与康复有一定的现实意义。

通过Apriori算法进行中西药的关联分析发现，抗血小板药与通心络胶囊、灯盏生脉胶囊等活血化瘀类中成药的组合置信度较好、关联性较强。文献研究表明，通心络胶囊联合常规西药治疗缺血性脑卒中的临床治疗总有效率显著高于单用西药观察组，中西药物联合应用有效改善了动脉血管狭窄率，延缓了动脉粥样硬化进程，对改善预后具有积极作用[14]，其保护血管和神经的作用，在脑卒中治疗中具有良好的效果[15]。药理学实验研究表明灯盏生脉胶囊可以发挥抗氧化、抗炎和抗心肌缺血等药理作用[16]，该药联合依达拉奉治疗后循环脑梗死疗效确切，能改善神经功能，调节血小板参数，有利于患者预后[17]。可见中西药联合使用在缺血性脑卒中患者的治疗中获得了普遍的认同，联合用药治疗弥补了单一药物治疗的缺陷，这也是真实世界中临床用药的现实情况。

国外报道阿司匹林和氯吡格雷抵抗的发生率分别为0.4%～35%[18]和4%～30%[19]，国内也有研究提示，并非所有的缺血性脑卒中患者都能从氯吡格雷治疗中获益[20]，而中成药具有多种成分，更注重患者治疗的多效性和整体性[13]。同时，中医的辨证论治为缺血性脑卒中的治疗提供了新思路，中西药的联合应用能增加药物作用靶点、缩短病程并提升患者生命质量，从而达到增强疗效的目的。

综上所述，中成药在缺血性脑卒中恢复期的应用较为广泛，今后应充分发挥中成药与西药联合使用的疗效优势。同时，对于中成药的使用应结合患者中医辨证情况，选择适应证型的中成药，并制订行之有效的个体化治疗方案。

我们在对有关中成药治疗缺血性脑卒中恢复期临床试验文献进行检索和纳入时，不包括中成药相关方剂的研究，同时一些非药物治疗手段，例如：针灸、推拿等，也有相当数量的临床研究，虽不属于本文研究范围，但值得今后在缺血性脑卒中的临床中加以研究与应用。本研究仅回顾性分析缺血性脑卒中恢复期临床试验用药情况，并未进行各组药物使用的疗效对比，也未对药物不良反应及不良事件进行分析，今后应进行中成药治疗缺血性脑卒中恢复期有效性和安全性的荟萃分析对本研究进行补充。

参考文献

[1]周仲瑛.中医内科学[M].北京：中国中医药出版社，2007：304-315.

[2]Wang Y，Cui L，Ji X，et al.The China National Stroke Registry for patients with acute cerebrovascular events：design，rationale，and baseline patient characteristics[J].Int J Stroke，2011，6（4）：355-361.

[3]房位昊，周莉，刘强，等.复发脑梗死危险因素及中医证候特征研究[J].吉林中医药，2015，35（7）：671-674.

[4]贾建平.神经病学[M].北京：人民卫生出版社，2009：228.

[5]中风病诊断与疗效评定标准（试行）[J].北京中医药大学学报，1996（1）：55-56.

[6]Wang D，Liu J，Liu M，et al.Patterns of Stroke Between University Hospitals and Nonuniversity Hospitals in Mainland China：Prospective Multicenter Hospital-Based Registry Study[J].World Neurosurg，2017，98：258-265.

[7]Huang Y，Wang JG，Wei JW，et al.Age and gender variations in the management of ischaemic stroke in China[J].Int J Stroke，2010，5（5）：351-359.

[8]郝子龙，刘鸣，李伟，等.成都卒中登记方法及3123例患者基本特征和功能结局[J].中华神经科杂志，2011，44（12）：826-831.

[9]Wang Z，Li J，Wang C，et al.Gender differences in 1-year clinical characteristics and outcomes after stroke：results from the China National Stroke Registry[J].PLoS One，2013，8（2）：e56459.

[10]张寅，谢雁鸣，陈岑，等.基于关联规则Apriori算法的真实世界复方苦参注射液治疗恶性肿瘤联合用药药理作用特征的回顾分析[J].中国中药杂志，2017，42（2）：378-384.

[11]国家食品药品管理局.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].北京：中国医药科技出版社，2002：23-34.

[12]Chen YF.Traditional Chinese herbal medicine and cerebral ischemia[J].Front Biosci（Elite Ed），2012，4：809-817.

[13]高长玉，吴成翰，赵建国，等.中国脑梗死中西医结合诊治指南（2017）[J].中国中西医结合杂志，2018，38（2）：136-144.

[14]郭建敏，陶智军，袁辉胜，等.通心络胶囊联合阿托伐他汀治疗缺血性卒中脑动脉狭窄效果分析[J].武汉大学学报：医学版，2018，39（1）：151-154.

[15]李晓霞，董彬，连亚军，等.通心络胶囊联合芪苈强心胶囊对慢性充血性心力衰竭心功能及血管内皮功能的影响[J].中华中医药学刊，2018，36（7）：1753-1755.

[16]穆雪梅，米楠，祖先鹏，等.灯盏生脉胶囊化学成分、药理作用及临床应用研究进展[J].中国中药杂志，2019，44（18）：3917-3923.

[17]周瑸，赵殿东，姜海涛.灯盏生脉胶囊联合依达拉奉治疗后循环脑梗死临床评价[J].中国药业，2019，28（22）：52-55.

[18]Tantry US，Bliden KP，Gurbel PA.Resistance to antiplatelet drugs：current status and future research[J].Expert Opin Pharmacother，2005，6（12）：2027-2045.

[19]Nguyen TA，Diodati JG，Pharand C.Resistance to clopidogrel：a review of the evidence[J].J Am Coll Cardiol，2005，45（8）：1157-1164.

[20]张萃艺，黄燕，马健，等.缺血性脑卒中病人血瘀证与抗血小板药物抵抗的相关性研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2018，16（4）：472-474.

（2020-04-18收稿責任编辑：张雄杰）