| 标题 | 注射用丹参多酚酸盐与阿司匹林联用治疗冠心病心绞痛临床定位的四维度设计成 |
| 范文 | 冯镜茗 王连心 谢雁鸣 摘要?現代中西药联合用药中，中医药一直有着其不可或缺的作用，对疾病有着不可替代的疗效，为了证明中药的精准定位，研究者应当采用多维度的设计，解决不同阶段不同需求的问题。本文以上市后药品注射用丹参多酚酸盐疗效评价精准定位为例，对四维度疗效评价及机制研究设计思路予以介绍，探索中医药在重大疾病治疗中不可或缺的治疗价值。首先，从HIS真实世界数据分析中发现了注射用丹参多酚酸盐常与阿司匹林联合使用治疗冠心病心绞痛，然后使用系统评价对注射用丹参多酚酸盐常与阿司匹林联合使用治疗冠心病心绞痛的疗效进行了验证，进一步采用网络药理学探索其疗效机制，发现二者联合用药对冠心病心绞痛的治疗有着共同的信号通路，有疗效增强和相加作用。最后，在前期3个维度的研究基础上，采用PRCT优效性试验设计，以血栓弹力图的检测作为客观评价指标，以验证注射用丹参多酚酸盐与阿司匹林联合用药治疗冠心病心绞痛的疗效。以期本范例为中药药品上市后疗效评价精准定位提供范例，供临床科研工作者参考和借鉴。 关键词?注射用丹参多酚酸盐;冠心病心绞痛;精准定位;循证评价;多维度;实用性随机对照试验;血栓弹力图;方法学 Four-dimensional?Design?of?Clinical?Localization?of?Salvianolate?Injection?Combined?with?Aspirin?in?the?Treatment?of?Coronary?Heart?Disease?Angina?Pectoris CHENGFENG?Jingming，?WANG?Lianxin，?XIE?Yanming （Institute?of?Basic?Research?in?Clinical?Medicine，?China?Academy?of?Chinese?Medical?Sciences，?Beijing?100700，?China） Abstract?In?modern?times，?traditional?Chinese?medicine（TCM）has?always?played?an?indispensable?role?in?the?combined?use?of?traditional?Chinese?and?western?medicine，?and?has?irreplaceable?curative?effects?on?diseases.?To?prove?the?accurate?positioning?of?TCM，?researchers?should?adopt?multi-dimensional?design?to?solve?problems?of?different?needs?at?different?stages.?In?this?paper，?the?precise?positioning?of?the?efficacy?evaluation?of?Salvianolate?Injection?of?post-marketing?drugs?was?taken?as?an?example?to?introduce?the?design?ideas?of?the?four-dimensional?efficacy?evaluation?and?mechanism?research，?in?order?to?explore?the?indispensable?therapeutic?value?of?TCM?in?the?treatment?of?major?diseases.?First?of?all，?the?HIS?data?analysis?found?in?the?real?world?for?Salvianolate?Injection?is?often?associated?with?aspirin?use?in?the?treatment?of?coronary?heart?disease?angina?pectoris，?and?then?the?systematic?evaluation?was?used?for?verifying?the?effects?of?Salvianolate?Injection?associated?with?aspirin?in?the?treatment?of?coronary?heart?disease?angina?pectoris，?further?to?explore?the?curative?effect?by?using?network?pharmacology?mechanism，?which?found?common?signaling?pathways?for?the?combination?treatment?of?coronary?heart?disease?angina?pectoris?and?has?efficacy?enhancing?and?additive?effect.?Finally，?on?the?basis?of?the?previous?three?dimensional?studies，?PRCT?optimal?efficacy?test?design?was?adopted，?and?the?detection?of?thrombus?elasticogram?was?used?as?an?objective?evaluation?index?to?verify?the?efficacy?of?Salvianolate?Injection?combined?with?aspirin?in?the?treatment?of?coronary?heart?disease?and?angina?pectoris.?It?is?expected?that?this?example?will?provide?an?example?for?the?accurate?positioning?of?the?post-marketing?efficacy?evaluation?of?TCM?drugs?for?the?reference?of?clinical?researchers. Keywords?Salvianolate?Injection;?Coronary?heart?disease?angina?pectoris;?Precise?positioning;?Evidence-based?evaluation;?Multidimensional;?Practical?randomized?controlled?trials;?Thrombus?elasticity?diagram;?Methodology 中图分类号：R242;R33文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.01.001 丹参多酚酸盐注射液是国家二类中药新药，有着良好的改善微循环、抗氧化应激、抗血小板聚集、抗血栓形成、调节血脂代谢等药理作用，主要应用于冠心病心绞痛[1]、脑梗死[2]的治疗，有显著的治疗效果，且可用于肝、肾、肺等重要脏器的相关疾病治疗。丹参多酚酸盐具有促进血管生成、改善血管内皮功能等作用[3]。 有研究数据表明[4]，患者在使用阿司匹林治疗冠心病出现阿司匹林抵抗发生率高达38.7%，并且，在医院信息系统（Hospitol?Information?System，HIS）真实世界数据分析中发现注射用丹参多酚酸盐常与阿司匹林联合使用治疗冠心病心绞痛疗效显著的线索，使研究团队有了研究方向，进而有了从四维度对注射用丹参多酚酸盐常与阿司匹林联合使用治疗冠心病心绞痛疗效进行临床精准定位的设计思路，从系统评价寻找疗效证据，通过网络药理学寻找疗效机制，进一步开展随机对照试验验证疗效，采用前瞻性、多中心、实用性随机对照试验设计方法进行循证评价，“注射用丹参多酚酸盐与阿司匹林联合用药治疗冠心病心绞痛临床研究”。研究于2015年8月7日通过中国中医科学院西苑医院医学伦理委员会伦理审批，于2016年2月24日获得Clinical?Trail注册号（NCT02694848）。 1?注射用丹参多酚酸盐的药学研究 1.1?药物成分 注射用丹参多酚酸盐的主要化学成分为以丹参中水溶性丹参多酚酸为有效成分（其中80%为丹参乙酸镁，其余20%包括迷迭香酸钠、紫草酸镁、丹参素钾、紫草酸二钾、丹参乙酸二钾等），加入甘露醇等辅料，经活性炭除热原、微孔滤膜过滤，再冷冻干燥而得的现代中药冻干粉针制剂[5]。 1.2?药理作用 注射用丹参多酚酸盐的药理作用有：1）保护心肌细胞，抑制心肌细胞缺血凋亡[6-9]。2）对血管内皮细胞损伤具有保护作用，能显著改善ACS患者血小板活化功能，抑制损伤后内膜的增生，抑制炎性反应[10-12]。 1.3?功能主治 注射用丹参多酚酸盐是一种具有活血、化瘀、通脉功效的注射液，适应证为I、Ⅱ级冠心病稳定型心绞痛，心绞痛症状表现为轻、中度，适用于中医辨证为心血瘀阻证的患者，有胸痛、胸闷、心悸的患者适合使用。 2?HIS真实世界分析 HIS[13]是指利用计算机软硬件技术以及网络通信技术，对医院及其所属各部门进行综合管理，对在医疗活动各阶段所产生的各种数据进行传输、采集、储存、处理，并加工生成各种信息的信息系统，属于真实世界研究。真实世界研究有着以下几方面的优势：1）纳入的人群均为临床实际的患者群体，没有严格的纳排标准，覆盖人群广，样本量大;2）基于患者医院或临床实际选择进行分组，不一定要随机化;3）真实世界的评价结果基于临床真实环境，外部真实性好;4）规模更大，证据资源更丰富。真实世界研究[14]外部真实性好、外推性强以及有很好的实际应用价值，与随机对照试验相得益彰，因而可适用于中医药的疗效研究。基于HIS真实世界的数據对药品疗效的研究，能够客观、准确地反映临床实际疗效，为选择诊疗方案提供科学、有力的数据支持。同时为医学研究向纵深发展、数据关联及潜在知识的发现提供高效的支持平台。 中国中医科学院中医临床基础医学研究所构建了一个大型HIS数据仓库，此数据仓库[15]来自全国数十家三级甲等医院，有着近400万例HIS数据，采取分层多次规范化的方法对来自于各家医院的数据进行了处理，按照数据仓库的建立模式，采用计算机与人工相结合的方式，对数据进行抽提、清理、整合，最终形成符合研究需要的海量HIS真实世界数据仓库。 研究团队基于此数据仓库，提取出使用注射用丹参多酚酸盐的患者14?191例，对用药人群的基本特征、冠心病的疗效进行分析。研究[16]对使用注射用丹参多酚酸盐的患者的年龄、性别、职业、入院科室、住院时间、用药情况等基本特征信息进行描述分析，发现注射用丹参多酚酸盐临床使用情况与临床实际情况大体相符合，如使用注射用丹参多酚酸盐的住院患者为中老年人的患者居多、注射用丹参多酚酸盐在临床中的适应证多为冠心病等心脑血管疾病。研究还发现注射用丹参多酚酸盐用于治疗冠心病临床常见联合药物[17]为阿司匹林等。 3?系统评价 临床医学的系统评价是一种循证医学研究方法，是根据预先提出的某一具体的临床问题，采用经过预先设计的方法，全面收集、选择和评估相关的临床原始研究，逐个进行严格筛选出合格的研究报道，并从中提取和分析数据，得出科学的综合结论，为临床疾病的诊治提供证据[18]。系统评价与传统文献研究[19]最主要的区别是采用了科学的方法控制偏倚和随机误差，它不仅是对文献的基本的描述，而且还根据现有研究质量评价的规范，对纳入研究的质量进行评价，对提取的资料进行定量分析或定性综合，为临床实践和医疗决策提供真实可靠的科学依据，为对药品上市后评价的疗效研究提供方向和线索。 系统评价的研究需要通过检索Cochrane图书馆、MEDLINE、EMBASE等中文电子数据库，确定相关的随机对照试验。分别采用Cochrane风险偏倚工具和CONSORT声明对纳入的研究分别进行方法质量和报告质量的評估。采用RevMan?5.3软件进行Meta分析。 基于前期研究团队从HIS数据分析的研究发现了注射用丹参多酚酸盐的临床适应证为冠心病，并且还发现了常用联合药物为阿司匹林，为了进一步了解注射用丹参多酚酸盐和阿司匹林合用的疗效，并且临床研究[20-21]发现注射用丹参多酚酸盐常治疗冠心病有显著疗效，因此，研究团队系统评价[1]了现有的注射用丹参多酚酸盐联合常规治疗心绞痛的随机对照试验，其主要结果是注射用丹参多酚酸盐联合常规治疗能改善冠心病心绞痛症状、心电图变化和使硝酸甘油用量的减少，表明注射用丹参多酚酸盐联合常规治疗在改善冠心病心绞痛症状、心绞痛发作频率、降低临床症状评分方面优于单独常规治疗。在安全性方面，还显示了纳入研究的所有不良反应轻微或耐受性良好，可通过对症治疗缓解，或者可以不需要其他干预，并指出注射液的滴速过快是导致不良事件发生的常见的原因。当然，与随机对照试验比较，前瞻性多中心大样本注册登记研究更适合用来获得该安全性证据。 4?网络药理学研究 “多组分多靶点”的作用模式是近年来对中药作用机制的一种认识，对中药的研究发挥了相对的指导作用，但同时对中药的机制研究造成了一定的困难。网络药理学基于药物与药物之间在结构、功能等方面的相似性，同时考虑机体的靶标分子、生物效应分析的多种相互作用关系，通过构建药物-药、药-靶标等网络，能够有效地预测药物的功效或者特定功效对应的药物，是中药药效物质基础研究的一种新手段[22]。将网络药理学运用于中药的相关研究，能有效结合宏观整体与微观机制，有助于揭示中医药治疗疾病的科学内涵，为中药的临床合理使用、创新中药的研制提供科学依据，也有利于丰富中医药的研究内容，促进中医药关键科学问题的解决，并开拓现代药物研发思路。中药及联合用药的疗效机制基础研究尚不全面，网络药理学的出现使对疗效机制的探索前进了一步，为开展随机对照试验研究提供了药品联用的疗效机制提供了线索。 网络药理学的研究需要从Genecards，STITCH，DisGeNET等数据库获取药品、疾病的相关基因;采用Agilent?Literature?Search文献搜索软件构建生物分子网络;经AP，MCODE和MCL3种方法对生物网络进行模块识别;通过DAVID在线软件进行GO注释与KEGG通路预测。 研究团队进一步运用生物分子网络[23]分析方法，探索注射用丹参多酚酸盐与阿司匹林联合用药治疗稳定型心绞痛的作用机制。结果表明，2个药物共同参与的冠心病心绞痛相关信号通路包括JAK-STAT信号通路和MAPK信号通路等;注射用丹参多酚酸盐单独参与的冠心病心绞痛相关信号通路包括VEGF信号通路和I型糖尿病信号通路;阿司匹林单独参与的冠心病心绞痛相关信号通路包括AA代谢、亚油酸代谢信号通路等。JAK-STAT信号通路是多种细胞因子和生长因子诱导血管平滑肌细胞增殖和迁移的共同途径，一方面可以调节炎性反应细胞的增殖、分化和黏附迁移过程，抑制AS炎性反应细胞的浸润[24-25];另一方面可以增加内皮细胞的迁移和增殖，抑制JAK-STAT信号通路中相关蛋白质的激活，可以有效阻止炎性反应递质所诱导的血管内皮细胞迁移率[26-27]。两药有着共同的通路，对冠心病心绞痛起着疗效增强作用，注射用丹参多酚酸盐单独参与的VEGF的信号通路不仅能够有效降低冠心病心绞痛患者血清内VEGF水平，抑制AS的发生发展[28]，而且可以通过上调VEGF促进血管新生，加快损伤内皮细胞的修复[29-30]。阿司匹林单独参与的冠心病心绞痛相关信号通路如AA和亚油酸代谢信号通路，亚油酸代谢过程中依次产生中间产物，参与脂类代谢，可降低血液中的胆固醇，软化血管，降低血压，对心血管疾病有改善作用[31-32]。两药还可以通过不同的信号通路，对冠心病心绞痛共同起治疗作用，因此两者能起到疗效相加的作用。 3个维度的研究各有优势与不足：真实世界研究因基于临床真实环境，其纳入的都是真实情况下的患者，样本量大，具有外部真实性，但是由于混杂因素多，不能确保研究效果的真实性;系统评价可以对临床研究综合与评价，从而拟合一个更大样本量的临床试验高级别证据，但也因原始文献的影响存在发表偏倚等;网络药理学对药物作用于疾病的靶点和通路等进行预测，将复杂生物系统的相互作用抽象表达为网络，为进一步机制研究提供了方向。 实用性随机对照试验（Pragmatic?Randomized?Controlled?Trials，PRCT）是测量干预效果的试验，是指在常规条件或实际临床情况下，干预产生的作用。在临床实际中的不同治疗方案中比较，朝向提供最佳治疗决策。其条件控制比较宽松，受试患者的治疗除了随机分配外，其余尽力模拟临床真实情况，强调结论的外部真实性，获取内部真实性与外部真实性最大平衡[33]。有学者认为[34]PRCT是上市后药物实际效果评价的最佳设计，前期3个维度的研究结果为PRCT试验设计提供了思路和方向，因而研究团队进一步开展了临床试验验证注射用丹参多酚酸盐和阿司匹林联合用药治疗冠心病心绞痛的疗效。 5?PRCT临床试验设计 5.1?试验目的?本研究为了评价注射用丹参多酚酸盐与阿司匹林联合用药治疗冠心病心绞痛的疗效，并探讨联合用药的机制，因此进行注射用丹参多酚酸盐与阿司匹林联合应用干预冠心病的群体药代动力学及对血栓弹力图影响的研究。 5.2?试验设计方法?采用前瞻性、随机区组、平行对照、多中心、优效性设计方法。选择拜耳医药保健有限公司生产的拜阿司匹林作为对照药。样本量为共120例，由中国中医科学院西苑医院、中国中医科学院广安门医院、广东省中医院、北京中医药大学东直门医院共4家医院参加研究，每家医院30例。随机分为3组，每组10例：1）注射用丹参多酚酸盐组：注射用丹参多酚酸盐（200?mg/次由上海绿谷制药有限公司生产注射用丹参多酚酸盐用250?mL?0.9%生理盐水溶解后使用，1次/d，静滴）+常规治疗用药;2）阿司匹林组：拜阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司生产拜阿司匹林肠溶片，0.1?g/次，1次/d，口服）+常规治疗用药;3）联合用药组：注射用丹参多酚酸盐（同上）+拜阿司匹林肠溶片（同上）+常规治疗用药。疗程均为10?d。试验结束后1个月，对心绞痛发生率、出血倾向等进行随访。 5.3?诊断标准 5.3.1?西医诊断标准 符合慢性稳定性心绞痛Ⅱ级诊断标准（参考2007年我国中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员會公布的慢性稳定性心绞痛诊断标准）。 部位：典型的心绞痛部位是在胸骨后或左前胸，范围常不局限，可以放射到颈部、咽部、颌部、上腹部、肩背部、左臂及左手指侧，也可以放射至其他部位，心绞痛还可以发生在胸部以外如上腹部、咽部、颈部等。每次心绞痛发作部位往往是相似的。 性质：常呈紧缩感、绞榨感、压迫感、烧灼感、胸憋、胸闷或有窒息感、沉重感，有的患者只述为胸部不适，主观感觉个体差异较大，但一般不会是针刺样疼痛，有的表现为乏力、气短。 持续时间：呈阵发性发作，持续数分钟，一般不会超过10?min，也不会转瞬即逝或持续数小时。 诱发因素及缓解方式：慢性稳定性心绞痛的发作与劳力或情绪激动有关，如走快路、爬坡时诱发，停下休息即可缓解，多发生在劳力当时而不是之后。舌下含服硝酸甘油可在2～5?min内迅速缓解症状。 心绞痛严重度的分级参照加拿大心血管学会（CCS）心绞痛严重度分级，II级：日常体力活动稍受限制，快步行走或上楼、登高、饭后行走或上楼、寒冷或风中行走、情绪激动可发作心绞痛或仅在睡醒后数小时内发作。在正常情况下以一般速度平地步行200?m以上或登1层以上的楼梯受限。 体格检查：稳定性心绞痛体检常无明显异常，心绞痛发作时可有心率增快、血压升高、焦虑、出汗，有时可闻及第四心音、第三心音或奔马律，或出现心尖部收缩期杂音，第二心音逆分裂，偶闻双肺底罗音。 静息心电图正常或ST-T改变符合心肌缺血时，特别是在疼痛发作时检出;或静息心电图有ST段压低或T波倒置但胸痛发作时呈“假性正常化”。 5.3.2?中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》及GB《中医临床诊断术语证候部分》心血瘀阻证诊断标准：主症：1）胸部刺痛，绞痛，固定不移，痛引肩背及臂内侧;2）胸闷;3）心悸不宁。舌象：舌质暗，或紫暗或有瘀斑，苔薄白。脉象：弦或弦细。（具备主症中2项，同时具有以上瘀血阻络之舌象、脉象，即可诊断。） 5.4?病例的纳入与排除标准 5.4.1?纳入标准 1）患者年龄35～75岁;2）符合慢性稳定型心绞痛Ⅱ级诊断标准（参照2007年我国中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会公布的慢性稳定性心绞痛诊断标准）;3）符合心血瘀阻型诊断标准（参照2002年《中药新药临床研究指导原则》及1995年GB《中医临床诊断术语证候部分》）;4）签署知情同意书。 5.4.2?排除标准 1）对本试验药品过敏者;2）有家族或个人出血性疾病史;3）血小板计数<100×109/L或>450×109/L;4）血红蛋白<90?g/L;5）ALT、AST高于上限2倍者，BUN、Cr高于上限者;6）近2周服用活血化瘀类中药或其他抗血小板、抗凝或非甾体抗炎药等影响血小板聚集的药物，如使用氯吡格雷、噻氯匹定、华法林或肝素;7）近2周内有外伤或外科手术史;8）合并冠心病心肌梗死及脑血管、肝、肾、造血系统严重原发病、恶性肿瘤、精神病患者，以及甲亢、颈椎病、胃及食管反流等所致胸痛者;9）有器官移植、艾滋病、长期使用免疫抑制剂等免疫缺陷者;10）妊娠期或哺乳期妇女;11）正在参加影响本研究结果评价的其他临床试验者。 5.4.3?脱落标准 1）未按规定用药者，11%≤用药量<80%;2）患者（或家属）不合作，不能按计划完成，或随意更改药物者;3）失访患者。 5.4.4?中止标准 1）凡纳入病例24?h，心绞痛症状仍未消失，或有并发症如心肌梗死等，即中止试验，根据病情需要进行治疗，计入无效病例;2）出现严重不良反应;3）研究期间对本药过敏者;4）患者对本药不能耐受。 5.4.5?剔除标准 1）纳入不符合入选标准的受试者;2）除发生不良反应的病例外，未用药或用药极少（≤10%）者;3）无任何数据的病例。 5.5?合并治疗的规定?1）试验期间不得使用与治疗本病相关的其他活血化瘀类中药、抗血小板、抗凝、非甾体抗炎类西药;2）试验期间患有高血脂、糖尿病的患者可在治疗期间服用他汀类降脂药、降糖药等药物，详细记录剂量、用法和持续时间。 5.6?疗效评价 除了选择心绞痛西雅图量表评分、心电图、中医症状VAS评分、比浊法测血小板聚集性检测、凝血四项检测等研究HIS真实世界和系统评价都有所研究的结局指标外，网络药理学研究结果发现注射用丹参多酚酸盐通过对VEGF信号通路的调节可以修复损伤的内皮细胞，因而可能通过保护内皮细胞降低出血的风险。有研究显示[35]，注射用丹参多酚酸盐能抑制IFN-γ诱导的炎性反应，继续发挥IFN-γ保护内皮细胞的功能，从而抑制AS的发展。本研究将血栓弹力图（TEG）作为主要结局指标，因为TEG较凝血四项指标的优势是可全程动态监测血凝及纤溶过程[36-37]，综合考量内源性、外源性凝血通路和纤溶系统等因素，能系统分析凝血过程中各部分之间的相互作用与联系，可以对患者做出个体化的凝血分析、评估与预测，能更好地满足临床诊疗需求，被认为是一种功能良好的凝血监测工具。因此，采用TEG方法通过观测其动态全程监测血凝和纤溶过程来阐释网络药理学中两药联用的通路的抗血小板聚集以及保护内皮细胞的具体疗效，从而阐明联合用药的机制。 5.7?伦理学要求?本临床试验将遵循赫尔辛基宣言（2008版）和中国有关临床试验研究规范、法规进行。在试验开始前，由研究组长单位伦理委员会批准后，方可实施本试验方案。每位患者入选本试验前，研究医生有责任以书面文字形式，向其或其指定代表完整的、全面的介绍本试验的目的、程序和可能的风险。应让患者知道他们有权随时退出本试验、入选前必须给每位患者一份知情同意书。研究医生有责任确保每位患者进入试验之前签署知情同意书，并保留在研究档案中。 6?讨论 6.1?中医药在重大疾病治疗中的临床价值 一直以来，中医药在现代重大疾病的治疗中有其不可或缺的作用，研究团队以注射用丹参多酚酸盐为例，介绍了四维度临床定位设计思路，寻找中医药在治疗中的精准定位[38]。HIS真实世界反映了注射用丹参多酚酸盐为临床常用的处方药，疗效佳，常与阿司匹林联用。系统评价结果支持注射用丹参多酚酸盐联合阿司匹林治疗冠心病有疗效。网络药理学预测两药联用对治疗冠心病心绞痛有相同与不同的通路，起到疗效增强与相加的作用。最后通过PRCT对注射用丹参多酚酸盐治疗冠心病心绞痛疗效的精准定位进行因果验证。现如今，有许多研究及其结果也反映了中医药在治疗中的精准定位。有研究[39]显示注射用丹参多酚酸盐与西药联合使用的治疗效果与单纯使用西药的治疗效果比较，前者疗效更好，差异有统计学意义（P<0.01）。与西药阿司匹林比较，中药抑制血小板的途径更广泛，抗血栓机制更为全面，作用更温和，不良反应少[40]。如，网络药理学[23]研究显示注射用丹参多酚酸盐参与了SAP分子网络的33条相关信号通路，将频次纳入计算，可影响64.62%SAP的相关信号通路;阿司匹林参与了27条相关信号通路，将频次纳入计算，可影响56.92%SAP的相关信号通路。研究[41]发现丹酚酸A不仅对血小板聚集具有全面温和的抑制作用，而且对血栓引起的脑缺血具有显著的保护作用。还有研究[42]发现中药三七粉抗血栓的抗血栓机制与阿司匹林相比较为全面，其机制是通过多组分多环节实现的，它通过改善血管内皮功能，降低血液黏稠度，抑制血小板活化和聚集产生抗血栓作用。由此可见，中药在治疗现代重大疾病中有着不可替代的重要地位。 6.2?上市后中药研究临床四维度设计的研究方法 循证医学已经进入了高速发展的时代，仅仅只从某一个方面不足以对某一科学问题进行充分而全面的论证，也无法满足临床研究不同阶段的不同需求。从多个维度寻找证据对问题进行科学全面的论证的设计思路迫切需要被广泛普及应用。系统评价、网络药理学研究和HIS真实世界数据关联分析的研究结果为进一步开展PRCT提供了思路和方向，PRCT在前者的基础上开展也节约了时间和成本。中国中医科学院中医临床基础医学研究所研究团队运用不同的研究方法，从多维度对药品上市后的療效进行研究，以注射用丹参多酚酸盐为例，从真实世界医院信息系统数据分析、系统评价、网络药理学、实用性随机对照试验4个方面，从4个维度发现证据、寻找疗效机制、验证证据，探讨并验证上市后中药的疗效。4个维度的研究各有侧重、互补不足。HIS真实世界能为前瞻性的研究内容提供线索，并且具有数据量大、省时省力、外部真实性好、外推性较强的特点;系统评价为最高级别证据，能提供临床疗效的因果关联，所以进一步使用系统评价为研究内容提供证据;网络药理学可以预测中药治疗某一疾病的疗效机制，使PRCT开展有了疗效机制的支撑;RCT作为国内循证医学证据分级中的一级证据[43]，能减少或消除真实世界中的安慰剂效应、选择性偏倚、测量性偏倚，受到国内广泛的认可[44]。系统评价基于以往RCT研究的文献报道进行综合、分析与评价，但所获得的结局指标受原始文献报道的限制，很可能根据临床问题拟进行探索的主要结局指标难以通过系统评价找到答案，因而根据研究目的可能需要开展前瞻性多中心实用性随机对照试验对临床疗效进一步进行因果验证，也可进行疗效机制探讨。由上可见，围绕共同的研究目标而进行的疗效评价4个维度试验设计，对同一个问题进行论证，起着承启和互补的作用，有着承启的关系。本文以上市后中药注射用丹参多酚酸盐为例，对四维度临床疗效评价及机制研究设计思路予以介绍，以求探索中医药在重大疾病治疗中精准定位特点及不可或缺的治疗价值，供广大临床科研工作者借鉴及雅正。 参考文献 [1]Zhang?Y，Xie?Y，Liao?X，et?al.A?Chinese?patent?medicine?Salviamiltiorrhiza?depside?salts?for?infusion?combined?with?conventional?treatment?for?patients?with?angina?pectoris：A?systematic?review?and?meta-analysis?ofrandomized?controlled?trials[J].Phytomedicine，2017，15（2）：100-117. [2]Lyu?J，Xie?Y，Wang?Z，et?al.Salvianolic?Acids?for?Injection?Combined?with?Conventional?Treatment?for?Patients?with?Acute?Cerebral?Infarction：A?Systematic?Review?and?Meta-Analysis?of?Randomized?Controlled?Trials[J].Med?Sci?Monit，2019，25（8）：7914-7927. [3]赵彩霞，靳会欣.丹参多酚酸盐的药理作用机制及临床应用研究进展[J].河北医药，2017，39（2）：294-299. [4]朱旭婷，张娴，谢连红.血栓弹力图评价老年冠心病患者阿司匹林抵抗的危险因素研究[J].老年医学与保健，2018，24（5）：531-533+537. [5]王梦梦，吉兰芳，崔树娜.丹参功效的物质基础研究进展[J].中医学报，2019，34（5）：944-949. [6]李蒙.注射用丹参多酚酸介导PIDD通路改善大鼠缺血性脑损伤的机制研究[D].合肥：安徽医科大学，2019. [7]苗常青，刘鹏.注射用丹参多酚酸盐在大鼠脑缺血再灌注损伤中的作用机制[J].中西医结合心脑血管病杂志，2018，16（18）：2627-2630. [8]张金明.丹参多酚酸盐对缺血再灌注损伤心肌的保护作用研究[D].南宁：广西中医药大学，2018. [9]刘湘玉，杨剑文，彭文娟，等.热休克蛋白90通过蛋白激酶B通路在局灶性脑缺血再灌注损伤中的作用机制研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2017，19（12）：1316-1319. [10]吕林林，安姿旖，梁家健，等.丹参多酚酸盐对过氧化氢诱导人内皮细胞EA.hy926氧化应激损伤的保护作用及机制[J].中国病理生理杂志，2019，35（5）：865-872. [11]程菲，刘晓凤，冯玉颜.丹参多酚酸盐对ACS患者血小板活化功能的影响及作用机制[J].热带医学杂志，2016，16（8）：1012-1015. [12]王书青，邱明科，代玉鑫，等.丹参多酚盐对动脉内膜增生的影响及其机制研究[J].中国循证心血管医学杂志，2016，8（6）：749-752. [13]李晓春，戴国华，刘小翠.基于HIS真实世界研究方法及其在中医临床疗效评价中的应用[J].山东中医药大学学报，2016，40（5）：415-418. [14]田峰，谢雁鸣.真实世界研究：中医干预措施效果评价的新理念[J].中西医结合学报，2010，8（4）：301-306. [15]杨薇，谢雁鸣，庄严.基于HIS“真实世界”数据仓库探索上市后中成药安全性评价方法[J].中国中药杂志，2011，36（20）：2779-2782. [16]彭卓龙，谢雁鸣，支英杰，等.注射用丹参多酚酸盐在HIS中临床应用特征分析[J].时珍国医国药，2016，27（4）：945-947. [17]常艳鹏，张辉，谢雁鸣，等.真实世界中注射用丹参多酚酸盐治疗冠心病的联合用药分析[J].中国中药杂志，2013，38（18）：3186-3189. [18]屈云，何俐，刘鸣.Cochrane系统评价的基本方法[J].中国临床康复，2003，7（4）：532-533+536. [19]屈会起，林珊，邱明才.循证医学的最佳证据——系统评价[J].循证医学，2001，1（1）：52-54. [20]高爱民，王宁，钱倩，等.注射用丹参多酚酸对缺血性脑卒中患者hs-CRP水平和血液流变参数的影响[J].中国医药导报，2019，16（22）：162-165. [21]田莹.注射用丹参多酚酸盐联合依达拉奉治疗进展性缺血性脑卒中对患者神经功能及血清UA、HIF-1α水平的影响[J].临床医学，2019，39（3）：95-97. [22]张彦琼，李梢.网络药理学与中医药现代研究的若干进展[J].中国药理学与毒理学杂志，2015，29（6）：883-892. [23]李园，王连心，谢雁鸣.注射用丹参多酚酸盐联合阿司匹林治疗稳定型心绞痛机制的生物分子网络研究[J].中国中药杂志，2016，41（24）：4521-4532. [24]田轶魁.JAK2-STAT3通路在缺血后处理心肌保护作用中的机制研究[D].天津：天津医科大学，2009. [25]王庆高，卢健棋，朱智德，等.扶芳藤丹参合剂预处理通过JAK/STAT通路干预心肌缺血再灌注损伤炎症反应的研究[J].新中医，2013，45（12）：167-170. [26]郝赫，关立克.JAK-STAT信号通道在动脉粥样硬化中的意义[J].吉林医学，2013，34（1）：123-125. [27]黄良珠，田英，龙石银.JAK/STAT信号通路及其负调控因子SOCS与动脉粥样硬化[J].中国动脉硬化杂志，2010，18（8）：665-668. [28]周坤，王梅.丹参多酚酸盐对老年冠心病心绞痛患者血清VEGF、MMP-9的影响[J].临床合理用药杂志，2015，8（2）：1-2，23. [29]Lay?IS，Chiu?JH，Shiao?MS，et?al.Crude?extract?of?Salvia?miltiorrhiza?and?salvianolic?acid?B?enhance?in?vitro?angiogenesis?in?murine?SVR?endothelial?cell?line[J].Planta?Med，2003，69（1）：26-32. [30]徐杰，范維琥.丹参多酚酸盐对人血管内皮细胞迁移的影响[J].中西医结合学报，2003，1（3）：211-214. [31]Clarke?SD.Polyunsaturated?fatty?acid?regulation?of?gene?transcription：a?molecular?mechanism?to?improve?the?metabolic?syndrome.J?Nutr[J].Review，2001，131（4）：1129-1132. [32]周鸿，山杉公男.亚油酸对大白鼠血胆固醇浓度及磷脂分子组成的影响[J].江西科学，2002，20（4）：207-212. [33]青雪梅，房繄恭，刘保延，等.实用性随机对照试验及其方法学特征思考[J].北京中医药大学学报，2008，31（1）：14-18. [34]唐立，康德英，喻佳洁，等.实效性随机对照试验：真实世界研究的重要设计[J].中国循证医学杂志，2017，17（9）：999-1004. [35]娄峥，彭军.丹参乙酸镁的心脑血管保护作用及机制研究进展[J].中国动脉硬化杂志，2013，21（9）：855-858. [36]杨建业，秦磊磊，李飞龙，等.血栓弹力图临床应用的研究进展[J].重庆医学，2020，49（1）：1-5. [37]徐维维，张戟，滕宏飞.血栓弹力图在冠心病抗血小板治疗监测中的应用及研究进展[J].实用医药杂志，2018，35（12）：1142-1145. [38]谢雁鸣，王连心.中西成药联合应用，临床疗效精准定位[J].中国中药杂志，2016，41（24）：4479-4482. [39]李园，王连心，谢雁鸣.注射用丹参多酚酸盐联合常规西药治疗稳定型心绞痛研究的疗效及安全性探讨[J].中国中药杂志，2016，41（24）：4488-4493. [40]范卫明，周晓生，许春胜，等.短暂性脑缺血发作的预防：复方丹参滴丸与阿司匹林的作用比较[J].中国临床康复，2004，8（4）：612-613. [41]王海港，孔令雷，王睿，等.丹酚酸A与阿司匹林抗血栓作用的比较研究[J].药学学报，2019，54（2）：301-307. [42]万晓青.三七粉与阿司匹林抗血栓機制及效用比较[J].中西医结合心脑血管病杂志，2009，7（5）：604-605. [43]刘建平.传统医学证据体的构成及证据分级的建议[J].中国中西医结合杂志，2007，27（12）：1061-1065. [44]陈薇，方赛男，刘建平，等.国内循证医学证据分级体系的引入及其在中医药领域面对的挑战[J].中国中西医结合杂志，2017，37（11）：1285-1288. （2019-12-10收稿?责任编辑：徐颖） 基金项目：国家重点研发计划项目（2018YFC1707400）;国家自然科学基金面上项目（81973982）作者简介：成冯镜茗（1996.08—），女，硕士研究生，研究方向：中西医结合临床（中成药上市后循证评价），E-mail：1430117679@qq.com通信作者：王连心（1979.08—），女，博士，研究员，硕士研究生导师，研究方向：中医药循证评价与精准机制研究，E-mail：wlxing@126.com;谢雁鸣（1959.11—），女，首席研究员，博士研究生导师，研究方向：中医临床评价，E-mail：datamining5288@163.com |
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