《加味甘草干姜汤联合维生素B12治疗复发性口腔溃疡的临床效果》-理学论文，中医中药论文-论文范文参考-科学狗论文网

标题

加味甘草干姜汤联合维生素B12治疗复发性口腔溃疡的临床效果

范文

陈雁南段优

摘要?目的：探討加味甘草干姜汤联合维生素B12治疗复发性口腔溃疡（ROU）的临床效果。方法：选取2016年8月至2018年8月重庆市人民医院收治的ROU患者124例作为研究对象，随机分成观察组和对照组，每组62例。对照组口服维生素B12治疗，观察组在此基础上内服加味甘草干姜汤治疗，疗程均为14 d。比较2组疗效及安全性。结果：观察组总有效率达96.8%（60/62），显著高于对照组85.5%（53/62），差异有统计学意义（P<0.05）。与治疗前比较，2组治疗后疼痛指数、溃疡面积和平均溃疡期均显著改善，差异有统计学意义（P<0.05），外周血CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比值及唾液中链球菌、韦荣菌数量均显著上升，差异有统计学意义（P<0.05），外周血CD8+水平均显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）;且观察组比对照组对以上指标的改善更显著，差异有统计学意义（P<0.05）。2组均未见明显不良反应。随访6个月，观察组复发率为11.3%（7/62），较对照组的25.8%（16/62）显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：加味甘草干姜汤联合维生素B12治疗ROU的整体疗效确切，可能与其显著纠正外周血T淋巴细胞亚群免疫失衡、维持口腔微环境稳态有关。

关键词?复发性口腔溃疡;加味甘草干姜汤;维生素B12;T淋巴细胞亚群;口腔微环境;复发风险;作用机制;安全性

Abstract?Objective：To explore the clinical efficacy of modified Gancao Ganjiang Decoction combined with Vitamin B12（VB12）on recurrent oral ulceration（ROU）.Methods：A total of 124 ROU patients admitted to Chongqing General Hospital from August 2016 to August 2018 were selected as the research objects and were divided into an observation group and a control group，with 62 cases in each group，according to random number table.The control group was administrated orally with VB12，while the observation group was treated with Jiawei Gancao Ganjiang Decoction plus VB12.All patients were treated for 14 days.The clinical efficacy and safety between the 2 groups were compared.Results：The overall effective rate of the observation group reached 96.8%（60/62），much higher than 85.5%（53/62）of the control group（P<0.05）.Compared with those before treatment，the pain index，ulcer area and average ulcer period were significantly improved in the 2 groups after treatment（P<0.05），peripheral blood CD3+，CD4+ levels，CD4+/CD8+ ratio，and the number of streptococcus and veillonella in saliva increased significantly（P<0.05），peripheral blood CD8+ level decreased significantly（P<0.05）; and the observation group improved more significantly than the control group in indicators（P<0.05）.There were no obvious side effects in both groups.Follow-up for 6 months，the recurrence rate of the observation group was 11.3%（7/62）significantly lower than that of the control group [25.8%（16/62）]（P<0.05）.Conclusion：The overall curative effect of Jiawei Gancaoganjiang Decoction combined with VB12 in the treatment of ROU is definite and may be related to its significantly correction of the immune imbalance of peripheral blood T lymphocyte subsets and maintaining the homeostasis of the oral microenvironment.

Keywords?Recurrent oral ulceration; Modified Gancao Ganjiang Decoction; Vitamin B12; T-lymphocyte subsets; Oral microenvironment; Recurrence risk; Mechanism of action; Safety

中图分类号：R242;R781文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.21.020

复发性口腔溃疡（Recurrent Oral Ulcer，ROU）是常见的口腔黏膜病，流行病学调查显示，该病在人群中的患病率至少在10%～25%，好发年龄为10～30岁，且以女性患者居多[1]。ROU具有周期性、溃疡灼痛明显、复发性、自限性等特点。典型病灶的临床特征为溃疡疼痛明显、周围有红晕带、中央凹陷、表面覆盖黄色假膜等，严重影响患者正常生活和工作[2]。目前西医处理本病的方法很多，但尚无根治的特效疗法[3]。其中对症治疗是此类口腔黏膜病的主要治疗策略，目的是促进溃疡愈合、减轻疼痛、延长间歇期[4]。维生素B12属水溶性维生素，有调节机体免疫功能、加速新生组织生长与修复、镇痛及促进溃疡愈合等作用，是临床治疗ROU的常用药[5]。ROU属中医学“口疮”“口糜”等范畴，中医认为脾胃阳虚是其常见的病因病机[6]。甘草干姜汤始载于东汉·张仲景《伤寒论》，有补脾养胃、辛甘化阳之效，适用于脾胃阳虚型ROU[7]。但临证之时不可拘泥于古方，应以此仲景经方甘草干姜汤为基本方进行加味，随证而治之。因此本研究通过观察加味甘草干姜汤联合维生素B12治疗ROU的临床效果，来评价该联合疗法的应用价值，以期指导ROU的临床用药。现报道如下。

1?资料与方法

1.1?一般资料?选取2016年8月至2018年8月重庆市人民医院收治的ROU患者124例作为研究对象，随机分成观察组和对照组，每组62例。其中男51例，女73例;年龄18～63岁，平均年龄（35.2±7.1）岁;ROU病程1～7年，平均病程（3.8±1.2）年;本次溃疡发病至就诊时间12～72 h，平均就诊时间（41.4±9.1）h。其中观察组中男27例，女35例;年龄18～63岁，平均年龄（35.4±7.2）岁;ROU病程1～7年，平均病程（3.9±1.3）年;本次溃疡发病至就诊时间12～70 h，平均就诊时间（40.9±8.7）h。对照组中男24例，女38例;年龄18～61岁，平均年龄（34.9±6.9）岁;ROU病程1～7年，平均病程（3.6±1.0）年;本次溃疡发病至就诊时间15～72 h，平均就诊时间（41.8±9.5）h。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：20160818）。

1.2?诊断标准

1）西医诊断标准：ROU的西医诊断主要以临床特征（黄、凹、红、痛）及病史特点为依据，具体参照《复发性阿弗他溃疡诊疗指南（试行）》[8]。

2）中医辨证标准：参照文献[9]制定ROU脾胃阳虚证的中医辨证标准，即主证：溃疡色淡，激惹痛，自发痛，红肿不著。次症：食少，形寒肢冷，面色白光白，胃脘冷痛、喜温喜按，倦怠乏力，大便溏薄。舌脉象：舌质淡，苔白滑或腻，脉濡弱。具备主证+兼症3项，参考舌脉象，即可辨证。

1.3?纳入标准?1）满足ROU的西医诊断标准，中医辨证为脾胃阳虚证;2）年龄18～65岁;3）本次溃疡发病至就诊时间≤72 h;4）自愿签订知情同意书;5）入组前近3个月未有糖皮质激素、促进愈合药物、中医中药等相关治疗史。

1.4?排除标准?1）患有痛风者;2）孕婦或哺乳期妇女;3）24 h内有镇痛药使用史者;4）肝肾功能不全者;5）重型或疱疹型ROU;6）过敏体质或有药物过敏史者;7）确诊为癌性溃疡、创伤性溃疡、急性疱疹性龈口炎等其他口腔黏膜疾患者。

1.5?脱落与剔除标准?1）在试验过程中未遵循试验计划用药或自行间断治疗者;2）自动退出者;3）未按时随访者。

1.6?治疗方法?2组患者均予以相同的非药物治疗，包括养成良好生活习惯（如合理膳食、保证充足的休息和睡眠等）、去除口腔局部刺激因素和保持口腔卫生等。对照组：在此基础上口服维生素B12片（山西云鹏制药，批号：C160504、C170912）治疗，规格25 μg/片，1片/次，2次/d。观察组：在对照组基础上内服加味甘草干姜汤治疗，具体包括1）主方：甘草（炙）15 g、干姜10 g。2）随证加味：阳虚甚者，加人参6 g、白术9 g;脾阳虚损及肾者，加人参6 g、肉桂8 g，白术、附子各9 g;阴阳两虚者，易干姜为炮姜6 g，加五味子12 g、山萸肉15 g;阳虚不甚，而寒邪凝滞者，甘草（炙）调整为10 g，干姜增至15 g，加吴茱萸9 g、黄连3 g。3）煎服方法：每日1剂，1 000 mL水煎至400 mL，去滓，午后3点和晚9点分2次温服。所有患者均连续治疗14 d。

1.7?观察指标?1）利用视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale，VAS）对治疗前后患者疼痛指数进行量化评价，VAS总分0～10分，0分即“无痛”，10分表示“最剧烈的疼痛”，分值越高则疼痛指数越大[10]。2）治疗前后使用刻度尺测量患者口腔溃疡的Φmax（最大直径）和Φv（垂直直径，即与Φmax成90°时的直径），并运用公式[溃疡面积（mm2）=Φmax×Φv]计算溃疡面积大小。3）评价治疗前后的平均溃疡期，评价时段分别选为“治疗前近3个月内”和“治疗后3个月内”，采用公式[平均溃疡期（d）=∑溃疡持续时间/∑溃疡个数]计算平均溃疡期。4）治疗前后采患者空腹静脉血3 mL，使用直接荧光标记法（试剂由深圳迈瑞提供）常规制备流式细胞仪标本，而后上深圳迈瑞产的BriCyte E6型流式细胞仪检测外周血T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+），由配套软件——MRFlow软件对实验数据进行分析，操作说明书。5）口腔微环境相关参数测定：收集受试者禁食2 h后用纯净水轻漱口后的唾液约1 mL，保存于4 ℃冰箱中备用;链球菌、韦荣氏菌2种常见口腔正常菌群的引物序列及产物片段由上海睿迪生物提供;具体检测过程为“运用改良CTAB（十六烷基三甲基溴化铵）/NaCl（氯化钠）法提取以上2种细菌标本脱氧核糖核酸（Deoxyribonucleic Acid，DNA）→采取聚合酶链反应（Polymerase Chain Reaction，PCR）扩增验证引物特异性→制备链球菌、韦荣氏菌的PCR产物的标准品→最后根据实时荧光定量PCR反应扩增曲线得出上述2种细菌的DNA浓度”，结果以l g copies/mL表示。6）记录2组因用药而致的不良反应。7）疗程结束后，对2组患者进行为期6个月的追踪随访，以观察复发情况。

1.8?疗效判定标准?D1P1为显效，D0P1或D1P0为有效，D0P0则为无效。其中“D”为平均溃疡期，而D0、D1分别代表D无改变和缩短;“P”为疼痛指数，P0、P1则依次表示P无改变和减小[11]。

1.9?统计学方法?采用SPSS 20.0统计软件处理数据，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采取t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2?结果

2.1?2组患者临床疗效比较?治疗后，观察组治疗有效率达显著高于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2?2组患者疼痛指数、溃疡面积、平均溃疡期比较?与治疗前比较，2组治疗后疼痛指数均显著降低、溃疡面积均显著缩小，而平均溃疡期均显著缩短;以观察组改善更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3?2组患者T淋巴细胞亚群水平比较?治疗后，2组外周血CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比值均较治疗前显著上升，而CD8+水平均显著下降;以观察组改善更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4?2组患者口腔微环境参数比较?与治疗前比较，2组治疗后唾液中链球菌、韦荣氏菌数量均显著升高，差异有统计学意义（P<0.05）;而观察组上述口腔微环境参数的改善效果更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5?2组患者不良反应及复发情况比较?124例患者均未见明显与药物相关的不良反应。随访6个月，观察组复发率为11.3%（7/62）较对照组的25.8%（16/62）显著降低，差异有统计学意义（χ2=4.324，P=0.038）。

3?讨论

目前ROU的病因及致病机制仍不明，一般认为该病是免疫（尤其是细胞免疫应答）、感染、维生素或微量元素缺乏、遗传、系统性疾病等多种因素综合作用的结果[12]。维生素B12为B族维生素，药理研究发现维生素B12可能通过直接作用于中枢神经系统、保护有髓鞘神经纤维正常结构等方式，起到减轻ROU患者疼痛的作用[13];还可通过补充微量元素，下调血清中白细胞介素（IL）-6、IL-8等炎性反应递质水平，调节机体免疫功能（通过诱导淋巴细胞成熟实现），参与口腔溃疡黏膜DNA合成等多重途径，促进新生毛细血管形成，加速溃疡面愈合，从而达到治疗ROU的目的。

中医认为ROU虽生在口腔，但与脏腑（如脾、胃等）功能失调有关，尤其脾开窍于口，两颊与齿龈属胃与大肠。素体脾胃虚弱，加之外寒直中、饮食不节等外因作用，损伤脾阳，若脾阳不足，温运失职，则寒自内生，胃失温养，致胃腐熟水谷功能失司，气血化生乏源，虚弱的脾阳代偿司行水谷运化之职，则易成阳虚之火，阴寒内盛，逼迫虚阳之火上浮而发为本病[14]。故其治法宜偏重“温阳法”，施以加味甘草干姜汤。其基本方“甘草干姜汤”作为仲景经方，仅由炙甘草、干姜2味中药组成，具有用药精、药味简、直达病所等特点，方中甘草味甘，常以炙用，旨在重补脾胃之气，干姜味辛，善温土守中，兼助脾胃阳气（散脾胃寒气），二者配伍可共奏辛甘化阳、健脾温胃之功效，正好切中ROU脾胃阳虚证之中医病机要点。本研究针对脾胃阳虚者，适度加大基本方（甘草干姜汤）的药方剂量，以增强其补脾散寒之力;阳虚甚者，加人参、白术，以加强温补脾阳之功;脾阳虚损及肾者，则加人参、肉桂、白术、附子，旨在补肾壮阳，增强温补脾阳之效;阴阳两虚者，改用炮姜注重温补脾肾，加五味子、山萸肉重在补益肝肾、养阴固精;阳虚不甚且寒邪凝滞者，重用干姜，而少用炙甘草，另加吴茱萸、黄连，其目的是增强暖脾散寒之力。可见本研究所用加味甘草干姜汤是以甘草干姜汤为基础方临证加味而来，全方用药虽简，但配伍思路严谨。

现代药理研究显示，甘草干姜汤及其拆方具有抗菌消炎、增强免疫功能、抗氧化、抗溃疡、抗感染、抗血小板凝集、镇痛、改善局部血液循环及神经保护等广泛的药理活性[15]。同时王静等[16]报道表明甘草及其提取物可能通过镇静镇痛、调节机体免疫功能、拮抗氧化应激和抗炎等多元化的作用途徑，在ROU等口腔感染性疾病的防治中发挥着重要作用。另外于华芸等[17]研究指出干姜可能通过下调花生四烯酸（Arachidonic Acid，ARA）代谢相关基因表达，起到抗炎镇痛的效果;还可通过上调氧化应激相关基因及抗氧化酶基因表达水平，下调超氧阴离子生成催化酶基因水平等方式，而发挥抗自由基损伤、抗溃疡的作用。本研究中观察组治疗有效率显著高于对照组，且疼痛指数、溃疡面积、平均溃疡期的改善效果较对照组同期均显著更佳;2组均未见明显药物不良事件，另外随访6个月，观察组复发率较对照组更低。提示ROU采用加味甘草干姜汤联合维生素B12治疗是安全有效的，有助于减少复发。

T淋巴细胞亚群在ROU的发病过程中起着重要作用，患者机体免疫功能处于抑制状态，表现为CD8+水平升高，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平降低，而T淋巴细胞亚群的异常改变，造成机体和（或）局部细胞免疫功能低下，致使口腔黏膜上皮的完整性在某些诱因作用下被反复破坏，进而发展为ROU[18]。此外ROU的发生发展与口腔微环境密切相关，而口腔微环境生态平衡与口腔菌群的变化关系密切，口腔正常菌群的稳定有助于维持口腔微环境稳态，其中唾液中链球菌、韦荣氏菌等口腔正常菌群与口腔黏膜的关系最为密切，当链球菌、韦荣氏菌等正常菌群数量降低时，其与宿主间的平衡状态被打破，使得口腔黏膜无法抵抗外来病原体的入侵，从而导致ROU的发生[19]。从中医学的角度来看，口腔菌群是舌苔的重要成分，中医认为舌、苔分别是脾胃之外候和脾胃之气上熏，故脾胃功能的变化与舌苔菌群变化间存在着密切关系，因此调理脾胃功能，可引起口腔菌群改变。本研究中观察组治疗后外周血T淋巴细胞亚群的改善效果较对照组同期均更佳，唾液中链球菌、韦荣氏菌数量亦均显著更高。说明采取加味甘草干姜汤联合维生素B12治疗ROU在纠正患者机体T淋巴细胞亚群失衡、保持口腔正常菌群数量稳定上更具优势，分析原因可能与本加味甘草干姜汤及其拆方具备免疫调控作用及健脾养胃之功效有关。

综上所述，应用加味甘草干姜汤联合维生素B12治疗ROU的整体疗效确切，能有效减轻患者疼痛，促进溃疡愈合，缩短溃疡期，降低复发风险，其作用机制可能与该联合疗法显著正性调控T淋巴细胞亚群表达、维持口腔微环境稳态有关。

参考文献

[1]Hamedi S，Sadeghpour O，Shamsardekani MR，et al.The Most Common Herbs to Cure the Most Common Oral Disease：Stomatitis Recurrent Aphthous Ulcer（RAU）[J].Iran Red Crescent Med J，2016，18（2）：e21694.

[2]Ajmal M，Ibrahim L，Mohammed N，et al.Prevalence and psychological stress in recurrent aphthous stomatitis among female dental students in Saudi Arabia[J].Clujul Med，2018，91（2）：216-221.

[3]Saikaly SK，Saikaly TS，Saikaly LE.Recurrent aphthous ulceration：a review of potential causes and novel treatments[J].J Dermatolog Treat，2018，29（6）：542-552.

[4]Ge L.Healthy lifestyle habits benefit remission of recurrent aphthous stomatitis and RAS type ulceration[J].Br Dent J，2018，224（2）：70-71.

[5]Sun A，Chen HM，Cheng SJ，et al.Significant association of deficiencies of hemoglobin，iron，vitamin B12，and folic acid and high homocysteine level with recurrent aphthous stomatitis[J].J Oral Pathol Med，2015，44（4）：300-305.

[6]白娟，祿保平.从脾胃论治复发性口疮探析[J].世界中西医结合杂志，2017，12（6）：870-873.

[7]刘宾.对甘草干姜汤作用的认识[J].医学争鸣，2017，8（2）：57-59.

[8]中华口腔医学会口腔黏膜病专业委员会，中华口腔医学会中西医结合专业委员会.复发性阿弗他溃疡诊疗指南（试行）[J].中华口腔医学杂志，2012，47（7）：402-404.

[9]国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则（试行）[S].北京：中国医药科技出版社，2002：333-337.

[10]宗行万之助.疼痛的估价——用特殊的视觉模拟评分法作参考（VAS）[J].实用疼痛学杂志，1994，2（4）：153.

[11]中华口腔医学会口腔粘膜病专业委员会.复发性阿弗他溃疡疗效评价的试行标准[J].中华口腔医学杂志，2002，37（3）：234.

[12]辛贺.复发性口腔溃疡发病机制及中西医结合治疗进展[J].全科口腔医学杂志（连续型电子期刊），2019，6（4）：119，127.

[13]Sun A，Chang JY，Wang YP，et al.Effective vitamin B12 treatment can reduce serum antigastric parietal cell antibody titer in patients with oral mucosal disease[J].J Formos Med Assoc，2016，115（10）：837-844.

[14]杨进，赵新鲜.加味甘草干姜汤治疗复发性口腔溃疡经验探讨[J].中医药学报，2019，47（1）：97-99.

[15]王明新.甘草干姜汤的研究进展[J].中国中医药现代远程教育，2017，15（21）：152-154.

[16]王静，王艳，王川东，等.甘草及其提取物在防治口腔感染相关疾病中的应用[J].国际口腔医学杂志，2018，45（5）：546-552.

[17]于华芸，吴智春，季旭明，等.干姜温中功效的分子机制[J].中华中医药杂志，2012，27（1）：184-186.

[18]江南，罗亮，刘莉，等.复发性阿弗他溃疡患者可溶性程序性死亡受体1及可溶性程序性死亡配体1表达与免疫功能的相关性[J].华西口腔医学杂志，2017，35（3）：286-290.

[19]Seoudi N，Bergmeier LA，Drobniewski F，et al.The oral mucosal and salivary microbial community of Behet′s syndrome and recurrent aphthous stomatitis[J].J Oral Microbiol，2015，7：27150.

（2019-05-14收稿?责任编辑：杨觉雄）

随便看

科学优质学术资源、百科知识分享平台，免费提供知识科普、生活经验分享、中外学术论文、各类范文、学术文献、教学资料、学术期刊、会议、报纸、杂志、工具书等各类资源检索、在线阅读和软件app下载服务。