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趋化因子受体CXCR3对神经病理性疼痛的行为学影响

范文

赵葛吴军

[摘要] 目的探討分析趋化因子受体CXCR3在神经病理性疼痛中的表达变化与调控过程中发挥的作用。方法实验组将野生型C57BL/6J雄性成年小鼠构建坐骨神经慢性压迫（chronic constriction injury， CCI）模型，对照组坐骨神经组织仅暴露不结扎，通过Western Blot方法，检测CCI处理后CXCR3的mRNA表达的变化;通过检测机械缩足反射阈值（MWT）和热刺激缩足阈值（TWL），观察实施CXCR3基因敲除小鼠（N组），以及同源野生型C57BL/6J小鼠（C组）在进行CCI后的疼痛行为。归纳分析趋化因子受体CXCR3对神经病理性疼痛调控干预过程所造成的影响作用，并且对比分析相关实验指标。结果在CCI处理后1 d、3 d、7 d，及14 d，C组的机械缩足反射阈值（6.50±0.24）、（5.24±0.22）、（4.85±0.19）、（3.43±0.23）低于N组（14.22±0.52）、（13.75±0.41）、（12.34±0.25）、（11.41±0.25），组间差异有统计学意义（t=42.627、t=57.836、t=75.430、t=74.285，P<0.05）。结论在神经病理性疼痛形成过程中，CXCR3基因表达增加，能加快神经损伤后机械痛感现象的形成过程。

[关键词] 趋化因子受体CXCR3;神经病理性疼痛;机械缩足反射阈值;热刺激缩足阈值

[中图分类号] R745? ? ? ? ? [文献标识码] A? ? ? ? ? [文章编号] 1674-0742（2020）01（b）-0032-03

Behavioral Effects of Chemokine Receptor CXCR3 on Neuropathic Pain

ZHAO Ge1，WU Jun2

1.Jiamusi University， Jiamusi， Heilongjiang Province， 154007 China; 2.Department of Anesthesiology， Heilongjiang Provincial Hospital， Harbin，Heilongjiang Province， 150036 China

[Abstract] Objective To investigate the role of chemokine receptor CXCR3 in the expression and regulation of neuropathic pain. Methods Experimental group will be wild type C57BL / 6J adult male mice build sciatic nerve chronic constriction injury （chronic constriction injury， CCI） model， the control group sciatic nerve tissue exposed ligation， not only by Western Blot method， detection of CCI processing after the change of CXCR3 mRNA expression; the pain behavior of CXCR3 knockout mice （N group） and homologous wild-type C57BL/6J mice （C group） after CCI was observed by detecting mechanical retraction threshold （MWT） and thermal stimulation threshold （TWL）. The influence of chemokine receptor CXCR3 on neuropathic pain regulation and intervention process was analyzed， and relevant experimental indexes were compared and analyzed. Results The mechanical indentation reflection threshold（6.50±0.24），（5.24±0.22），（4.85±0.19），（3.43±0.23），（14.22±0.52），（13.75±0.41），（12.34±0.25），（11.41±0.25） in group c after cci treatment were lower than in group n，the difference between groups was statistically significant（t=42.627，t=57.836，t=75.43，t=74.285，P<0.05）. Conclusion During the formation of neuropathic pain， the expression of CXCR3 gene is increased， which can accelerate the formation of mechanical pain after nerve injury.

[Key words] Chemokine receptor CXCR3; Neuropathic pain; Mechanical reflex foot reflex threshold; Thermal stimulation retraction threshold

基于现代生理学的基本理论，趋化因子（chemokine）是一类同时具备趋化功能和诱导功能的小分子多肽物质，其相对分子质量通常介于8 000.00-10 000.00之间，且遵照其N端位置两个保守半胱氨酸分子之间所具备的其他氨基酸分子序列特征[1-2]，可以被具体划分为CXC亚家族、CC亚家族、C亚家族，以及CX3C亚家族4个基本的亚家族。文章以小鼠作为实验动物，围绕趋化因子受体CXCR3在神经病理性疼痛表达变化与调控过程中发挥的作用，展开了实验研究，报道如下。

1? 资料与方法

1.1? 一般资料

将规范选取的发育正常且健康状态良好的CXCR3基因敲除处理的10只野生型C57BL/6J雄性成年小鼠，以及30只同源野生型C57BL/6J雄性成年小鼠。运用随机方法抽取20只野生型C57BL/6J雄性成年小鼠，随机划分为两组，运用4.0可吸收羊肠线实施右侧坐骨神经组织结扎处理的作为实验组，仅实施右侧坐骨神经组织暴露操作，但是不实施结扎处理的作为对照组。在CCI处理后之后的3 d，7 d，14 d分别取3只处死，取L4-6节段脊髓背角组织实施Western blot检测，分析其CXCR3物质的表达水平。针对CXCR3基因敲除处理的10只野生型C57BL/6J雄性成年小鼠，以及另外10只野生型C57BL/6J雄性成年小鼠进行CCI处理，其中实施CXCR3基因敲除的野生型C57BL/6J雄性成年小鼠作为（N组），同源野生型C57BL/6J雄性成年小鼠作为（C组），成功建立CCI后的1 d，3 d，7 d，14 d测量分析其右爪部位的MWT和TWL。

1.2? 统计方法

应用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较行t检验，计数资料用[n（%）]表示，组间比较行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2? 结果

在实验组接受坐骨神经慢性压迫（CCI）处理后的3 d、7 d，及14 d时间节点，其L4-6节段脊髓组织中CXCR3蛋白物质的表达水平呈现出逐渐升高变化; 见图1。

在接受CCI处理后的1 d和3 d时间节点，C组小鼠开始展现出显著的机械痛敏感受，但是N组小鼠的机械痛感现象直至手术结束后的第7天才开始出现。

在CCI建立后1 d、3 d、7 d，及14 d，C组的同侧爪底阈值低于N组，组间差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

3? 讨论

该次研究中期望实现的主要研究目的，在于系统性检测分析接受坐骨神经慢性压迫（CCI）手术处理之后C57BL/6J小鼠脊髓趋化因子物质受体CXCR3蛋白含量水平的变化特征，对比分析实施CXCR3基因敲除的野生型C57BL/6J小鼠，以及同源野生型C57BL/6J小鼠，在开展神经损伤手术处理之后，处在不同时间节点条件之下的机械痛敏表现和机械热敏表现状态差异，深入探讨分析CXCR3物质在神经病理性疼痛调控过程中发生的作用及其可能经历的生理演化机制。

遵照其实际具备的来源渠道，通常可以将CXC趋化因子物质具体划分成两个类别：①来源于血小板细胞中α颗粒的趋化因子物质，比如PF4;②来源于非血小板细胞之中的趋化因子物质，比如IL-8物质、IP-10物质，以及Mig物质等[3-4]。遵照其实际具备的基本结构特点，还可以将CXC趋化因子物质划分为两个类别，其一是ELR组，其二是非ELR组，如果其分子内部功能区第一个Cys结构之前具备ELR结构，可以将其具体划分为ELR组，并且将不具备上述分子结构特点的划分为非ELR组[5-6]。归属在ELR+组之中的CXC趋化因子物质主要包含IL-8物质、ENA-78物质、GRO-α/β/γ物质，以及NAP-2物质等，LPS物质、IL-1物质、TNF-α物质等能有效诱导其发生大量表达生理过程，主要对中性粒细胞发挥作用，具备促进血管组织生成的生理作用，在体外环境之中能趋化内皮细胞的生成过程;归属在ELR-组之中的CXC趋化因子物质主要包含IP-10物质、Mig物质、PF4物质、I-TAC物质等，IFN物质、TNF物质、LPS物质等能够刺激其表达生理过程，在临床中主要作用于经由活化处理的T淋巴细胞，或者是B细胞，抑制血管内皮细胞发生的趋化运动过程和增殖过程，抑制血管组织的生成过程，维持血管组织内部的良好稳态[7-8]。

分子生物学临床研究结果显示，CXCR3物质隶属于G蛋白偶联受体超家族，是一类仅包含一条肽链物质结构的蛇形跨膜糖蛋白物质，其基因定位在人体Xp13染色体之上，其通常长度包含约350个氨基酸，相对分子质量Mr约为41 000.00，分子内部包含有7个富含疏水氨基酸的α螺旋穿膜区结构，其氨基末端结构位于细胞外表面并含有3个N-糖基化位点结构，分别结合其配体IP-10物质、Mig物质，以及I-TAC物质，继而发挥多种多样的生物学功能[9-10]。

该次研究中，在CCI处理后1 d、3 d、7 d，及14 d，C组的同侧爪底阈值（1.50±0.24）、（1.24±0.22）、（0.85±0.19）、（0.43±0.23）低于N组（4.22±0.52）、（3.75±0.41）、（3.34±0.25）、（2.41±0.25），组间差异有统计学意义（t=26.047、t=29.317、t=41.989、t=30.369，P<0.05）。该项研究结果，与我国学者贺巧峰等人[9]測算报告的实验研究数据具备高度近似性，比如其测定C组小鼠模型在手术后第3天的同侧爪底阈值为（1.26±0.23），展示出了较为充分的临床参考价值。在建立CCI后的3 d、7 d，及14 d，实验组的CXCR3 mRNA表达量高于对照组，组间差异有统计学意义（P<0.05）。该项研究结果与我国学者程民[10]等人发表的研究结论具备高度近似性，比如其测定实验组小鼠模型在CCI处理后第3天的CXCR3 mRNA表达量增加。

在神经病理性疼痛模型之中，脊髓CXCR3蛋白物质的表达数量水平通常会呈现出增加变化;接受CXCR3基因敲除处理的小鼠，因接受CCI处理过程而导致的，诱导神经病理性疼痛结果的刺激作用过程的耐受能力会提升，其会延迟机械痛敏感受的出现时间;此外，越来越多的证据表明，促炎因子和趋化因子可由脊髓神经元，背根神经节合成和分泌。炎症介质，由局部组织分泌从神经损伤的区域招募，不仅可以参与神经元的可塑性外周神经系统和中枢神经系统也能激活胶质细胞，诱导胶质细胞的释放维持神经性疼痛的多种细胞因子和趋化因子。初步可知，趋化因子受体CXCR3是参与疼痛病理机制过程中需要依赖的关键性受体，其实际经历的生理过程可能与小胶质细胞的活化或者MAPK家族通路有关，值得我们进一步研究和探讨。

综上所述，在神经病理性疼痛形成过程中，CXCR3基因表达增加，能加快神经损伤后机械痛感现象的形成过程。

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（收稿日期：2019-10-23）

[作者簡介] 赵葛（1993-），女，黑龙江哈尔滨人，在读研究生，研究方向：脊髓痛觉传导机制。

[通讯作者] 吴军（1971-），男，黑龙江哈尔滨人，博士，主任医师，研究方向：脊髓痛觉传导机制，E-mail：[email protected]。

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