| 标题 | 早期应用小儿氨基酸对早产儿的影响 |
| 范文 | 罗杰 【中图分类号】R722.6????? 【文献标识码】A????? 【文章编号】1672-3783（2019）03-0273-02 近年来，随着围生医学及新生儿重症监护技术的发展，早产儿及低出生体重儿的存活率和生存质量逐年提高。由于早产儿，尤其是低出生体重儿（LBWI）出生时体内营养能量储备不足，胃肠道发育不成熟，单纯通过肠道喂养难以满足其机体生长和代谢等所需。为了达到宫内应有的生长速度，需要提供较高的能量和营养素，所以早期充足的营养对其生长发育极其重要。小儿氨基酸作为三大宏量营养素之一，其早期开始剂量未有定论，尚未达成共识。因此，为了更好地早期合理使用小儿氨基酸，促进早产儿及低出生体重儿正常的生长发育，现将小儿氨基酸的国内外应用情况综述如下。 1 氨基酸开始使用的最佳时间窗 早产儿由于母体各种因素导致孕期最后三个月胎儿营养的积累错失，加上糖原和脂肪等营养素的储备有限，生后需要立即提供包括氨基酸在内的各种营养素是必需的[1]。研究发现[2]，从生命的第1天开始每天输送3g/kg的蛋白质是安全的，可以使患儿的血浆氨基酸浓度和妊娠中、晚期胎儿的相似;从生后立即给予3g/（kg.d）蛋白质可促进蛋白质储备和保证早期正常生长是非常必要的[3]。Valentine等[4]研究低出生体重早产儿生后在24小时前开始补充氨基酸，在纠正胎龄36周时，小于胎龄儿的比例明显减少，提示在早产儿生后的第一个24小时补充包括氨基酸在内的营养素是十分必要的。 2 初始剂量氨基酸对早产儿的影响 小儿氨基酸在初始剂量的使用上国内外差别较大，国内新生儿营养支持临床应用指南从2005年版到2013年版，氨基酸的起始剂量有了一定增加，但是和国外报道仍有一定差距。由于LBWI需要有更高的蛋白累积目标和新生儿期蛋白的丢失，要求每日予其3.5～4.0g/kg的氨基酸摄入以维持内源性氨基酸的储存，国外学者推荐对于未成熟儿可直接在生后每日给予2.5～3.0g/kg的氨基酸[5]。研究结果认为早产儿出生24 h内便可以耐受高浓度氨基酸（3.5g·kg-1·d-1） ，還可以增加机体正氮平衡及热卡摄入[6]。但国内很多临床医生担心过高的氨基酸摄入会导致代谢性酸中毒、高氨血症、肾功不全等并发症[7]，所以氨基酸在早产儿早期营养中的应用仍非常谨慎，导致很多早产儿在住院期间非常低的生长速率，营养不良特别严重，从而对其后期恢复及长期的生长发育非常不利[8]。国内近年来已经有早产儿应用大剂量应用氨基酸的研究并取得较好的效果[9]。研究显示[10]，起始予大剂量（2.0 g·kg-1·d-1）小儿氨基酸剂量组恢复出生体重日龄、静脉营养天数、住院天数均少于小剂量组，体重下降百分比少于小剂量组，头围增长大于小剂量组。刘志娟等[11]研究提示，高剂量小儿氨基酸组（3g·kg-1·d-1）对早产儿低出生体重儿并不会对体内酸碱平衡造成影响和出现肝功能损害，而且早产儿能耐受早期给予的大量的氨基酸[12]。国内大量研究认为，早期给予大剂量氨基酸对机体不会造成损害[13，14]。 3 营养支持对早产儿生长发育的影响 由于早产儿出生时低出生体重，营养支持首先是要满足生长发育所需，还要满足追赶生长所需。由于摄入量不足、疾病状态、分解代谢旺盛及蛋白质和糖原消耗增加， 极易造成负氮平衡，严重影响疾病恢复与生长发育，部分早产儿还可影响大脑细胞发育，导致永久性脑损伤[15]。在早产儿发育的敏感时期即使短暂的营养供应不足都会对严重地影响以后的发育[16]。宋朝敏等[17]研究证实，积极的肠内外营养策略，采用提高蛋白摄入量、增加蛋白营养比能够优化极低出生体重儿的生长。早期蛋白质供应可满足脑细胞分化和髓鞘的形成[18]。而且出生后早期给予高能量、高蛋白质的营养支持还能明显促进早产儿的神经发育[19]。王晓东等[20]研究显示，积极的早期静脉营养支持，可以促进极低出生体重儿的生长， 还有益于新生儿早期行为发育的发展。李敏敏研究认为，肠外营养联合早期肠内营养的早产儿多项体格指标明显优于对照组，并且达到完全肠内营养的时间明显短于对照组[21]。研究结果表明[22]，早期补充充足营养，尤其大剂量氨基酸有利于促进早产儿生长发育，也为其以后头围、体质量、身长、智力等发展提供基础，故也是改善其远期预后的一个方法。 4 小儿氨基酸对早产儿胆汁淤积的影响 临床研究发现，长期接受肠外营养支持治疗的患儿有发生肝功能衰竭、肝硬化、凝血障碍、败血症等并发症的风险，而在早产儿中主要表现为胆汁淤积（ PNAC）[23]。也有研究显示，PNAC的发生可能与早产儿反复感染、肝酶系统未发育成熟、缺少必需营养素、缺乏肠道喂养以及营养液中存在毒性物质等多因素有关[24]，但尚无统一结论。目前认为PNAC病因与发病机制未完全明确，与多种因素有关。有研究表明，极低出生体重儿发生胆汁淤积性肝炎可能与应用胃肠道外营养前2周摄入过高的氨基酸有关[25]。有研究发现积极尽早、尽量高比例肠道营养是降低PNAC的方法之一[26]。Steinbach等[27]的临床研究结果显示，PN应用时间越长， PNAC发生率越高。Rangel等[28]的研究也显示PNAC的发生与氨基酸的累积用量有关，而非其起始浓度和增加速度。也有研究认为高剂量的氨基酸亦可促进新生儿胆汁淤积的发生[29]。早产儿体内某些氨基酸代谢的酶活性不足，经静脉直接摄入的一部分氨基酸未能在肠道和肝脏 （首要途径 ）被充分吸收 、代谢和转化，引起高蛋氨酸血症及体循环中卡尼丁、胆碱和牛磺酸水平低下， 最终导致或促进PNAC的发生[30]。 5 靜脉营养与患者免疫功能 众所周知，IgG能透过胎盘进入胎儿体内，是新生儿体液免疫最重要的一部分 ，随着年龄增大，IgG会在体内逐渐消耗，IgA、IgM不能透过胎盘传给胎儿，其在健康新生儿生后处于较低水平[31]。T淋巴细胞亚群在维持机体正常的免疫功能方面发挥重要作用， 当不同亚群的数量和功能发生异常时 ，可导致机体免疫功能紊乱并诱发一系列病理变化[32]。 刘孟妮等研究显示，高蛋白质组治疗后T细胞亚群CD3、CD4、CD4/CD8比值均有明显增高， 提示早产儿营养中蛋白质的量对调节细胞免疫状态具有促进作用[33]。大量研究发现，早期静脉营养能够减少住院时间及生理性体质量下降恢复时间等指标且安全性较高;同时能够提高极低出生体质量儿的发育及抵抗力，增强消化道和呼吸道的抗感染能力[34]。孙丽颖等[35]研究选取了术后发生肺部感染的低体质量先天性心脏患儿作为研究对象，于术后第1天开始应用小儿氨基酸，第2天加脂肪乳，治疗1周后，观察组动脉血气指标、血液指标和外周血T淋巴细胞亚群指标均优于对照组，患儿的肺部感染持续时间和抗菌药物应用时间均短于对照组，提示早期脉营养支持能够显著提高患儿的营养水平和免疫功能。 6 早期积极营养支持的安全性和必要性 过去的研究认为大剂量的氨基酸不但可以引起早产儿肾功能损害，同时可能导致代谢性酸中毒等内环境异常。然而，近年来静脉营养中增加了必需氨基酸的含量，减少了胱氨酸等的含量，其氨基酸构成更加符合早产儿的生理特点。而胎儿在宫内依赖母体通过胎盘的营养输送，随着生后脐带的结扎，早产儿来源于母体的各种营养素均中断。由于发育不成熟，一大部分早产儿生后不可能马上建立胃肠内喂养。另外，考虑到疾病病情和代谢状况，生后不会很快给予氨基酸输注。近年发现这种滞后的肠外营养策略会导致早产儿代谢危机和早期营养不良，从而引起宫外生长迟缓（EUGR），甚至影响神经系统发育。 研究发现，患者出生后，如果不能额外补充蛋白质，单给予葡萄糖供给能量，则每天会丢失蛋白质1.0～1.5g，1周约丢失身体蛋白质的15%左右[36]，这种丢失在后期是很难弥补的。Stephens等[37]对124例超低出生体重儿（ELBWI）进行观察早期营养摄入与校正月龄18个月时的生长发育与神经运动发育的相关性。患者平均能量从第1周60kcal/（kg·d）增至第4周105kcal/（kg·d），平均蛋白质摄入从1.8g/（kg·d）增至第4周3.5g/（kg·d），在校正月龄18个月时经多元线性回归发现，生后第1周的能量和蛋白质摄入与18月龄的MDI分值密切相关。Radmacher等[38]发现早用氨基酸的ELBWI者高血糖的发生率明显下降，BUN有所升高，但在正常范围内，未发现其他代谢异常，平均住院时间显著缩短，存活率显著提高。有研究[39]认为，起始量2.0～3.0g/（kg·d），递增速度1.0g/（kg·d）是安全的，最终目标量3.5～4.0g/（kg·d）。同样，诸多对照研究均显示在生后24h内使用氨基酸的有效性和安全性，没有观察到高血氨、代谢性酸中毒或异常氨基酸谱等代谢紊乱[40]。国内研究表明，每日2～3g/kg的氨基酸初始摄入量是能够在早产儿中安全使用的，更有利于早产儿的生长发育[41]。 综上所述，大量文献研究表明生后早期给予早产低出生体重儿氨基酸是安全的。氨基酸起始剂量目前尚不一致，存在很大差异;初始剂量不同，对患儿的影响有很大差别。文献研究大都倾向于应用大剂量氨基酸，发现有利于生后早期生长发育，对将来体质和智力发育都是非常有利的。目前为保证静脉营养中各种营养素的充分利用，采取“全合一”方法，且应用小儿专用氨基酸，其中半胱氨酸、甘氨酸含量较低，并补充了例如牛磺酸、精氨酸等小儿必须氨基酸，有利于降低相关并发症发生。 参考文献 [1]????? Ziegler EE， ODonnell AM， Nelson SE， et al. Body composition of the reference fetus. Growth 1976， 40（4）： 329-341. [2]????? Thureen PJ， Melara D， Fennessey PV， et al. Effect of low versus high ntravenous amino acid intake on very low birth weight infants in the early neonatal period.Pediatr Res，2003， 53（1）： 24–32. [3]????? Dupont C. Protein requirements during the first year of life. Am J Clin Nutr，2003，77（6）： 1544S-1549S. [4]????? CJ Valentine，S Fernandez，LK Rogers，et al.Early amino-acid administration improves preterm infant weight. Journal of Perinatology，2009，29， 428-432.
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