| 标题 | 骨肉瘤手术切除边缘分类的研究进展 |
| 范文 | 韦志程 【摘要】：骨肉瘤是青少年儿童最常见的原发恶性骨肿瘤。手术联合新辅助化疗和辅助化疗的治疗方案提高原位无转移的骨肉瘤患者的生存率，而肿瘤坏死率也成了预后指征。而手术切除边缘对于评判术后复发至关重要。本文就骨肉瘤手术切除边缘的最新研究进展进行论述。 【关键词】骨肉瘤;化疗;手术切除边缘分级 骨肉瘤是最常见的骨原发恶性肿瘤，年发病率是3/1000000，常见于儿童和青少年，好发于肢体（以股骨远端、胫骨近端和肱骨近端的干骺端最常见，约占总数85%），其发病的中位年龄在20岁左右，男女发病率为1.4：1。高度恶性的髓内骨肉瘤即经典型骨肉瘤或传统型骨肉瘤（国内也有称作一般骨肉瘤），其比例占全部骨肉瘤80%。骨肉瘤主要通过血液转移，肺转移最常见。影响骨肉瘤患者预后的因素主要有：肿瘤大小、位置、患者年龄、原发部位、有无转移及转移部位、肿瘤对化疗敏感性、手术方式以及手术切除边缘[1，2] 。而在描述骨肉瘤瘤切除的手术时，手术切除边缘必须明确，尤其在文献报告中评估肿瘤手术及术后疗效时，经常需要提及。因此近几年来，骨肉瘤手术切除边缘成了众多学者研究方向之一[3-13] 。 1骨肉瘤主要治疗 1.1手术治疗 骨肉瘤，以肢体尤其是股骨远端及脛骨近端骨肉瘤常见，而颌面部、脊柱及骨盆等因位置特殊且相对病例少，所以本文围绕肢体骨肉瘤进行探讨。经典型骨肉瘤患者治疗上仍然是以手术治疗（保肢手术或截肢）为主。对于高度恶性、无转移性骨肉瘤患者，保肢手术和截肢手术在生存率和局部复发率上没有明显区别，但保肢手术却能保留更好的功能;从适应症上来说，大于90%肢体骨肉瘤患者能行保肢治疗[1，2，14]。保肢治疗中需要明确的是，必须在保证肿瘤完全切除前提下才考虑行肢体重建以保存肢体功能，因为手术切除边缘是局部控制和总体生存率的保证[15，16]。如果骨肉瘤对新辅助化疗敏感，且保肢手术又能保证在有效范围内完整切除肿瘤，那保肢无疑为首选手术方案;截肢一般适用于肿瘤位置不佳，保肢手术所需条件不能达到的病人[1]。手术切除边缘能够客观评价手术切除范围，因此在骨肉瘤手术尤其是保肢手术中起着重要的评估作用。 1.2化疗 辅助化疗和新辅助化疗的出现，让骨肉瘤患者的术后生存率由最初的20%上升到60%-70%[17]。辅助化疗也称为术后化疗，这种治疗的目的是在根除切除肿瘤后，通过化疗药物消灭微小转移来提高治愈率。新辅助化疗也称为术前化疗，其优点在于：首先是为术前提供了充分的准备时间;其次是能杀灭部分对化疗敏感的肿瘤细胞，从而缩小肿瘤范围，让肿瘤界限变得清晰，利于手术;再者敏感化疗方案能在术前消灭微小肿瘤转移灶，从而降低术后复发率[2]。在采用新辅助化疗之后，继而引入了肿瘤坏死率这一概念，即在新辅助化疗后对肿瘤切除标本进行肿瘤坏死面积进行计算，并根据Huvos（也有文献称作Rosen）评级系统进行评估并最终分4个等级：1.经化疗后切除标本内基本上未见肿瘤组织细胞坏死，2.经化疗后切除标本内肿瘤组织细胞坏死率大于50%，3.经化疗后切除标本内肿瘤组织细胞坏死率大于90%，4.经化疗后切除标本内未见存活的肿瘤组织细胞。[18]。有文献提出肿瘤坏死率与骨肉瘤复发相关[13] [19]，因此肿瘤坏死率对于保肢及生存预后起着重要的作用。 2骨肉瘤的手术切除边缘 2.1常见的骨肉瘤手术切除边缘分类 经手术切除的肿瘤标本可以对其边缘进行检查，以确定边缘与肿瘤位置关系，这对肿瘤术后复发及判断预后有着重要的指导意义[8，9]。近几十年来，骨肉瘤手术切除边缘分类方法不一，有学者对此进行了回顾性研究[6]，通过查阅了近30年文献，最终发现有以下几种常见的分类方法：Enneking分类法（Musculoskeletal Tumor Society system）、R分类法（American Joint Committee on Cancer R system）、二分法（Dichotomous）、三分法（Trichotomous），测距法（Measurements）， 日本骨科协会分类法（Japanese Orthopaedic Association）等6种分类方法。在这些方法当中文献中提及最广的是Musculoskeletal Tumor Society （MSTS）system的分类法和American Joint Committee on Cancer （AJCC） R system分类法。而分类方法众多，说明在骨肉瘤手术切除边缘分类问题上始终没有统一的标准。甚至有部分文献则根本没有提及手术边缘，这就说明许多医学工作者对于其无论是认识上还是重视上都存在不足。而分类方法不一，则会让随后研究比较困难，也不利于医学工作者之间交流。因此骨肉瘤手术切除边缘分类应该统一并标准化，而普遍适用的手术切除边缘分类应以简单、可重复和能评估预后为原则[6]。 2.2 MSTS system 和AJCC R system 1980年Enneking及其同事提出了Musculoskeletal Tumor Society （MSTS）system，其按照切缘及手术范围分4个等级：病灶内，边缘，广泛，根治[20] 。30多年来，MSTS system分类依然经久不衰，而这在前述文章[6]的中也证实其使用率在所有文献中是最高的。有学者指出MSTS system仍是目前应用最广泛的分类系统，其为肌肉骨骼肿瘤手术边缘明确做了最好的定义[6]。MSTS system中指出根治性切除才能保证无肿瘤残留，广泛切除有可能会有肿瘤跳跃病灶残留，边缘切除会残留跳跃病灶和卫星病灶，而病灶内切除则会留下镜下可见肿瘤组织[20]。MSTS system适用于所有骨软组织肿瘤，应用性广泛，然而其对切除边缘具体距离肿瘤多少，其并没有明确距离概念，因此精准度上不够。并且其所谓的边缘和广泛之说，很大程度取决于术者的主观判断和病理最终结论[12]。 其次应用较广的分类系统是American Joint Committee on Cancer （AJCC） R system分级，其以术后镜下病理标本切缘所见分类：RX为未能找到原发肿瘤，R0为切缘镜下未见肿瘤，R1为切缘镜下见肿瘤，R2为切缘肉眼能见肿瘤[21]。R system分类相对于MSTS system，摒弃了手术边界模糊不清的概念，完全以显微镜下标本确实所见为判断标准，简单明了，易于掌握，而且客观真实，广受病理医师推崇。但因为没有考虑手术方式，所以在手术切除具体范围上未能给手术医师更多的参考，这就决定了AJCC R system很难取代MSTS system在手术医师心目中的地位。 2.3 Birmingham Classification及探讨 基于上述两种常用分类方法年代久远且有局限性，因此近年来有学者提出一种全新分级 [12]：他们认为MSTS system是骨肉瘤的化疗普及前提出的，仅是一种基于“外科”分期系统，而当化疗或放射治疗等辅助治疗效果的地位确定之后，其应该与时俱进;事实上，现有的外科分期系统不但未能体现化疗的作用，而且也无法精确肿瘤切除距离而判断肿瘤是否会复发。因而他们提出一种新的分类系统，而这个系统不仅能精确肿瘤切除范围距离，还能結合化疗反应好坏进行评估，这就是Birmingham Classification。Birmingham Classification主要根据肿瘤化疗后坏死率和肿瘤距离外周软组织距离（2mm）来评估肿瘤是否复发，其具体分级为：1a： 肿瘤坏死率 > 90%，边缘 >2 mm;1b： 肿瘤坏死率 > 90% ，边缘 <2 mm ;2a： 肿瘤坏死率<90%，边缘 >2 mm;2b： Necrosis<90% ，margins <2 mm。在他们回顾数据中，1a有1.4%几率会原位复发，而1b、2a、2b分别是8.3%、16%和23.9%。[12] 与MSTS system相比，Birmingham Classification更注重关心于MSTS system中边缘的问题：即什么边缘是安全的？边缘多少是合适？而从他们数据可以看出，如果肿瘤坏死率高，边缘距离肿瘤>2 mm，那么原位复发率很低（1.4%）。 无论是MSTS system或是AJCC R system，还是前文提到的其他4种分类[6]，都未考虑到影响肿瘤复发及预后另一重要因素-化疗敏感性。在采用辅助化疗之前，骨肉瘤患者即便采取截肢，以获得最广泛的肿瘤切除边缘，其最终效果依旧差强人意[14]。当然近年来也有学者用AJCC R system结合肿瘤化疗坏死率评估肿瘤术后复发和预后[22]。这也恰恰说明了无论是MSTS system或者AJCC R system，单纯从边缘范围来评估肿瘤术后复发和预后，都存在一定不足。而有学者专门对这三种不同分类方法进行分析比较，最终发现MSTS system和Birmingham Classification在判断肿瘤复发上要比AJCC R system好[10]。而在手术切除边缘划分引入肿瘤坏死率作为参考，这无疑是种创新。而在边缘距离上，我国学者在2012年就报道过在化疗敏感情况下，只要肿瘤完整切除，边界在5mm之内或5mm之外，在复发上并无区别，然而他们分析的病例数并不多[4]。还有学者提出肿瘤距离外周软组织距离可以缩小到1mm为界限，当然该文章也是要么支持病例数少，要么只是个人经验[8，10]。而在Birmingham Classification提出2mm手术切除边缘之后，我国学者也对骨肉瘤髓内边缘进行研究：他们认为骨肉瘤组织在新辅助化疗之后，在排除肿瘤跳跃情况下，肿瘤在纵向上至正常骨髓的最大浸润深度小于4mm[11]。但最终手术边缘离肿瘤多少合适，这仍需要更多的病例及时间去验证。 随着核磁共振广泛应用于骨肉瘤术前评估 [23-25]，手术边界术前就能预判;近年来计算机辅助技术在骨科肿瘤手术中的使用日益广泛[26-28]，骨肉瘤手术边缘计算变得更精准。手术切除边缘影响着手术方式，由于手术方式很多时候受经验和主观因素影响，所以手术切除边缘是否达到标准往往需要最终病理进行确定，而这也是MSTS system和AJCC R system的各自理论来源，一种偏向手术，一种倾向于病理。实际临床中，手术肿瘤切除范围在纵平面上一般切除骨边缘距离肿瘤3-5cm长度[11，29];也有学者提出可以距离肿瘤1.5cm[7]。在一些特殊病例里，如在行部分切除保关节的病例里，截骨长度则必须更精确。比如我国已有学者报道对近膝关节骨旁骨肉瘤病人做选择性保膝关节手术和胫骨远端骨肉瘤患者选择性行保踝关节手术[30，31]。于他们来说，手术边缘估算的精确无疑是手术成功的保证。 3? 结语 骨肉瘤的手术切除边缘分类由倾向手术的MSTS system，再到倾向病理的AJCC R system，最后到如今结合手术，病理和化疗的Birmingham Classification，一定程度上也反映了医学工作者对骨肉瘤治疗的认识不断加深。新辅助化疗+手术+辅助化疗已成为大部分骨肉瘤患者的主要治疗方式，而肿瘤坏死率对预后判断已毋庸置疑。而在众多影响骨肉瘤复发和预后的因素之中，手术方式和手术切除边缘是唯一与手术医师直接相关的，而手术边缘的选择又直接影响手术方式，精确的手术切除边缘确定无疑能给手术方式上多一些参考，而肿瘤坏死率的好坏，或者会是手术方式选择上的一个重要的保障。 参考文献 [1] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Bone Cancer（2019 Version I）[DB/OL]. http：//www.nccn.org. 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