| 标题 | 运动对老年痴呆保护作用的研究进展 |
| 范文 | 吴梦娟 包建 摘要：老年人口的迅速增長也导致了与年龄相关的慢性疾病如老年痴呆的发病率成倍增长，目前针对老年痴呆仍缺乏有效的治疗手段，越来越多的研究证实运动对海马功能的有益作用，研究运动对认知和记忆的保护作用的机制可以为老年痴呆治疗药物的开发提供新策略，在这篇综述中，我们对近期关于运动在大脑中的积极作用的机制研究进行综述，为老年痴呆的防治研究提供新思路。 关键词：运动;老年痴呆;脑源性神经营养因子;神经再生 0引言 过去几个世纪以来，由于科学和医学的进步，老年人口的迅速增长也导致了老年痴呆的发病率成倍增加。久坐不动的生活方式进一步与老年痴呆的发展有关1。尽管越来越多的证据支持运动锻炼有益于大脑健康这一观点，但由于各种因素导致个体运动的方式、强度、持续时间的限制，使得运动干预疾病成为一项有挑战性的措施。因此，研究运动对大脑保护作用的生理机制非常必要。 1运动对大脑的保护作用 运动被定义为旨在改善或维持身体健康的结构性，重复性和计划性的活动，对周围组织和大脑均产生有益作用2。运动对于脑的保护作用体现在可减轻神经炎症，促进神经发生，突触发生和线粒体生物发生，降低神经系统疾病和神经精神疾病的风险3。在大脑中，运动会刺激一些信号通路，有助于突触可塑性，神经元的分化和神经元健康4。有氧运动可提高认知能力，并防止老年人大脑容量的减少。神经影像学研究表明，运动会增加海马体积并改善其功能5。在小鼠中，运动可改善海马依赖的空间学习能力并提高记忆力，这与运动引起的海马神经发生有关6。这些发现表明运动通过促进多种信号传导机制来维持大脑健康。 2运动预防和治疗痴呆的潜力 在许多神经退行性疾病中（包括老年痴呆，帕金森，抑郁症和中风），运动均可作为一种辅助性的治疗手段7-9。代谢缺陷与老年痴呆相关的观点使得生活方式干预措施（包括运动）可能具有延迟或预防记忆衰退的作用10。早期研究表明，运动对于老年痴呆患者具有积极的调节代谢作用，能够减缓其认知能力下降的速度11。此外，积极运动的生活方式似乎可以降低罹患老年痴呆的风险。一项3-5年的纵向研究发现，运动可减少健康的成年人中与年龄相关的Aβ蛋白沉积（老年痴呆特征性病变）和脑容量损失12。这些证据表明，定期进行运动有缓解老年痴呆相关症状的潜力。但另一项研究认为，尽管某种运动方案能减轻认知能力的下降，但并不能阻止脑萎缩或Aβ沉积13，提示不同的运动方式可能会导致不同的结果。因此，临床试验和基础研究中使用何种运动方案仍存在争议，因为运动时间、类型，强度及运动者本身等因素均可能影响最终结果14。 3运动相关的神经保护因子 虽然运动增强海马功能的机制尚不完全清楚，但已有许多分子因素被证实，包括脑源性神经营养因子（BDNF）、鸢尾素（irisin）、瘦素（LEP）、胰岛素样生长因子1（IGF1）等15-18。这些发现表明，运动增强型海马功能背后存在多种分子机制，包括外周生长因子和脑源性因子。 3.1 脑源性神经营养因子BDNF 脑源性神经营养因子（BDNF）是最丰富的神经营养蛋白之一，可促进突触可塑性，神经元分化和神经元健康19。研究表明运动可使人和动物血清和大脑中的BDNF水平升高20。BDNF信号传导的有益作用主要由TrkB受体触发21，有利于突触可塑性和神经元存活22。尽管这些结果表明BDNF的潜在临床应用，但迄今为止其临床应用并没有进一步的进展。有趣的是，最近一项研究表明BDNF信号传导与神经发生诱导的结合模拟了运动对老年痴呆转基因小鼠记忆的有益作用，但单独运动或增加神经发生均不能挽救老年痴呆小鼠的记忆23。 3.2鸢尾素irisin 鸢尾素（irisin），是含III型纤连蛋白域蛋白5（FNDC5）剪切所产生的分泌蛋白，在2012年最初被发现并被描述为一种运动诱导的肌动蛋白，它能调节脂肪组织的代谢，有利于脂肪细胞褐变和生热，并可以促进骨骼的增强24。FNDC5和鸢尾素也在小鼠和人的大脑中尤其是在海马中表达16。Wrann等人证明了运动可以增加小鼠海马中鸢尾素水平，从而促进BNDF的表达，这一过程依赖于PPARγ共激活因子1α（PGC-1α）和雌激素相关受体α激活25。Lourenco 等人近期发现老年痴呆患者海马和脑脊液以及转基因小鼠海马中的鸢尾素减少，无论在外周还是大脑中增加鸢尾素的表达均能改善转基因小鼠的认知功能和记忆，并从分子水平阐释了鸢尾素通过刺激cAMP / PKA / CREB通路，介导了其在运动中的神经保护作用16。尽管以上研究发现运动在不同年龄和条件下增加血浆鸢尾素的水平，但关于持续提高其水平的理想方案目前尚无共识。 3.3瘦素LEP 瘦素（LEP）是一种来自脂肪组织的激素，在调节下丘脑介导的能量稳态和食物摄入方面起着至关重要的作用。 LEP也可产生于大脑，并参与中枢神经系统的各种过程26。LEP能够增强成年海马神经发生和突触功能，促进空间学习和记忆功能，表明LEP在海马体内具有神经营养作用27。将LEP基因传递到大脑中可以挽救受损的记忆力和促进神经发生，并减少老年痴呆转基因小鼠的淀粉样变性，因此提出了基于LEP的神经退行性疾病的治疗方法28。近期研究也表明温和运动可通增加海马中LEP的表达，增加神经发生和改善记忆17，表明瘦素产生或在海马中发挥作用可能是运动改善记忆功能的关键分子因素。 3.4其他运动相关因子 其他运动相关因子亦有报道具有改善海马功能的作用。如动可通过刺激循环中的血清胰岛素样生长因子IGF-1来促进神经发生和神经元可塑性18，表明IGF-1是运动引起的海马功能改善的因素之一。最近发现的肌动蛋白组织蛋白酶B（CTSB）的水平在运动的人和动物血清中升高，可以穿越血脑屏障来增强运动对海马的影响29。 4結语 老年痴呆是最常见的痴呆类型，尽管对其发病机制进行了大量的研究，目前仍无有效的治疗方法。近期的研究表明定期运动（尤其是有氧运动）可能是改善认知功能的一项潜在治疗手段30。因此，持续性诱导内源性运动相关因子的保护作用，可能是预防或改善认知功能和脑部健康以及减缓认知能力下降的有效策略。尽管将临床发现转变为为生物医学和分子层面的研究只是最近才开始，但这开辟了一条重要途径，不仅可以通过优化运动方案，而且可以通过运动药理学的研究，以产生针对脑部疾病的更有效的干预措施。 参考文献 [1]Valenzuela PL， Castillo-Garcia A， Morales JS， et al. 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[30]Jia RX， Liang JH， Xu Y， Wang YQ. Effects of physical activity and exercise on the cognitive function of patients with Alzheimer disease： a meta-analysis. BMC Geriatr. Jul 2 2019;19（1）：181. 作者簡介： 第一作者：吴梦娟，1984年11月出生，女，苗族，湖北恩施人，助教，江汉大学医学院 研究方向：老年痴呆发病机制及防治 通讯作者：包建，1984年2月出生，男，汉族，江苏淮安人，讲师，江汉大学医学院 研究方向：老年痴呆发病机制及防治 基金名称：江汉大学博士启动基金项目（1010-08280001） |
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