孤独症谱系障碍大脑默认网络异常活动模式研究

    龙金金 陈恒

    

    

    

    摘 要：孤独症谱系障碍是一类神经发育类障碍，包括典型孤独症、Asperger综合征和待分类的广泛性发育障碍。该疾病目前病理机制尚不明确。研究发现患者大脑自发活动功能连接以及低频振幅出现异常，但对于其时域上的脑自发活动模式尚不明确。因此，本研究基于44例孤独症谱系障碍患者以及年龄，IQ匹配的73例正常对照的静息态功能磁共振数据，在时域上探究患者大脑自发活动模式，结果发现孤独症谱系障碍患者大脑楔前页的活动模式相对于正常对照更为不稳定。该研究表明孤独症谱系障碍患者大脑默认网络异常的自发脑活动模式。

    关键词：孤独症谱系障碍;楔前页;自发脑活动;时域分析

    一、绪论

    孤独症谱系障碍是一种目前广受关注的神经发育型障碍。其病因复杂，病理机制不明。在该疾病被发现的早期曾认为该疾病是一种罕见病，然而最近的调查结果表明，目前该疾病的发病率已达到五十四分之一并且呈现逐年上升的趋势[1]。由于该障碍具有发病率高（最新报道发病率为五十四分之一）;致残率高（目前是我国0—7岁儿童致残原因首位）;无特效药等特点。该疾病是目前国内外严重的公共健康问题。

    目前认为孤独症谱系障碍属于神经发育障碍的一种，认为其异常的行为症状表现是由于患者早期大脑结构异常的发育过程导致其功能出现异常[2]。目前关于孤独症谱系障碍脑功能的研究大多采用功能连接或者频域信号波动幅度的方法，例如：Uddin等人发现孤独症谱系障碍患者salience网络的功能连接出现异常[3];Guo等人采用频域分析的方法发现孤独症谱系障碍患者大脑自发低频活动振幅出现异常[4]。然而目前对于该疾病自发脑活动的异常模式尚不明确。

    因此，本研究针对孤独症谱系障碍患者大脑默认网络脑区的异常自发活动模式问题，提出一种时域分析方法，发现孤独症谱系障碍患者楔前页自发脑活动模式出现异常。进一步揭示了孤独症谱系障碍患者大脑默认网络的异常功能模式。

    二、材料与方法

    （一）数据来源

    样本数据来自ABIDEI与ABIDEII公开数据库NYU中心，包含44例孤独症谱系障碍以及73例正常对照的静息态功能磁共振数据。被试信息见表1。

    （二）伦理声明

    本研究所有样本数据均来自ABIDE公开数据库，伦理声明位于ABIDE官方网站（http：//fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/abide/）。

    （三）静息态功能磁共振扫描参数

    所有被试的静息态功能磁共振扫描采用一台西门子3特斯拉Allegra磁共扫描仪，扫描层数33层，偏转角90度，TR2秒，共180个时间点，总扫描时间6分钟。

    （四）静息态功能磁共振数据预处理

    对于所有被试的静息态功能磁共振数据，采用DPABI工具包（http：//www.rfmri.org/dpabi）进行数据预处理。然后采用AAL模板提取大脑各个脑区的自发功能磁共振信号。在此过程中，我们只关注大脑脑区的异常活动模式，因此小脑部分被舍弃。

    （五）脑区自发活动模式描述

    各脑区自发活动模式的计算如下图所示，对于每个脑区的自发脑活动信号，首先计算信号的一阶差分，对一阶差分求符号函数，然后将信号分割为3个时间点为一块，那么一共有8种情况，计算每种情况的出现比例。以模式[-1，1，-1]为例，伪代码如下：

    对每个脑区每种脑活动模式所占的比例，采用双样本T检验方法计算患者与正常对照之间是否存在显著差异。

    三、结果

    结果发现孤独症谱系障碍患者左侧楔前页自发脑活动模式相对于正常对照出现显著差异（最小p值=0.0075，见表2）。其中，模式[1，1，1]以及模式[-1，-1，-1]的比例出现下降。其余模式比例出现上升。

    四、讨论

    本研究探寻了孤独症谱系障碍患者大脑各脑区自发脑活动模式，发现患者大脑楔前页脑区自发脑活动模式相对于正常对照出现显著差异，其中代表平缓活动的两个活动模式比例出现下降，说明患者楔前页脑自发活动相对于正常对照不稳定。结果表明孤独症谱系障碍患者大脑默认网络的重要组成脑区楔前页的自发活动出现了异常，表明默认网络的异常活动模式是孤独症谱系障礙患者的一种重要病理特征。

    目前国际国内对于孤独症谱系障碍患者的诊断金标准为ADOS及ADI-r量表。这两种量表都是基于对患者行为症状的描述。需要评估人员的专业学习，同时量表的发明者发现不同机构采用同样的ADOS及ADI-r量表对患者进行评估时，最后的结果存在显著差异。该结果表明评估人员的主观因素会严重影响诊断量表的评估结果。因此研究者们积极探求该疾病的客观诊断标记物。目前静息态功能磁共振脑成像技术是其中一种具有重要潜力的客观诊断标记物。采用该技术，研究者们发现孤独症谱系障碍患者默认网络的功能连接出现异常[5]。同时，采用频域分析方法发现孤独症谱系障碍患者大脑自发低频活动的振幅（ALFF）表现出与正常对照显著差异的脑区[6，7]。然而这些研究都是基于连接或者频域分析，在时域上患者大脑自发活动模式呈现出何种异常是尚不明确的。

    默认网络是人类大脑的一个重要功能网络，其主要包括内侧前额叶、后扣带、楔前页、颞极、角回等脑区。在人类大脑进行特定任务时该网络处于负激活状态，而当人类大脑处于静息状态时该网络处于正激活状态。研究认为该网络与人类自我认知活动相关。前人研究发现孤独症谱系障碍患者默认网络的功能/结构连接模式出现异常，本研究则揭示了孤独症谱系障碍患者不仅出现连接模式的异常，同时伴随着自发脑活动模式的异常。这种异常脑活动模式与前人采用动态功能连接方法的研究结果类似：之前研究报道了孤独症谱系障碍患者大脑功能连接相对于正常对照出现更加不平稳的趋势[8，9]。表明默认网络自发活动的不稳定性是孤独症谱系障碍患者脑功能表现的一个重要特点。

    参考文献：

    [1]Maenner MJ，Shaw KA，Baio J，Washington A，Dietz PM （2020） Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years-Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network，11 Sites，United States，2016.MMWR Survllance summaries：Morbidity and mortality weekly report Survllance summaries / CDC 69 （4）：1-12.

    [2]陈恒，陈华富.（2013）孤独症谱系障碍神经影像学研究进展.中国实用儿科杂志，28（008）：567-570.

    [3]Uddin LQ，Supekar K，Lynch CJ，Khouzam A，Phillips J，Feinstein C，Ryali S，Menon V （2013） Salience network-based classification and prediction of symptom severity in children with autism.JAMA psychiatry 70 （8）：869-879.

    [4]Guo X，Chen H，Long Z，Duan X，Zhang Y，Chen H （2017） Atypical developmental trajectory of local spontaneous brain activity in autism spectrum disorder.Scientific reports，7：39822.

    [5]刘梦婉，卢虹冰，王化宁，郑凯中，李佳铭，燕宝玉，李宝娟，刘健.基于磁共振成像技术的孤独症患者脑连接异常的研究进展.中华精神科杂志，2020，53（04）：351-355.

    [6]程华，龚高浪，彭芸，康慧颖，方方，张纪水.孤獨症儿童的脑自发活动低频振幅改变的功能磁共振成像研究.中国心理卫生杂志，2016，30（006）：441-447.

    [7]郭肖楠.基于磁共振成像的孤独症谱系障碍脑网络研究.电子科技大学，2020.

    [8]Chen H，Nomi JS，Uddin LQ，Duan X，Chen H （2017） Intrinsic functional connectivity variance and state-specific under-connectivity in autism.Human brain mapping，38 （11）：5740-5755.

    [9]陈恒.基于多中心大样本静息态fMRI数据的孤独症谱系障碍脑连接研究.电子科技大学，2018.