药品研发企业如何建立和执行质量管理的思考
李春花 郭敏 兰钏
摘要：研发是药品企业的生命，一直以来国内新药研发市场相对欧美比较低迷，除了研发周期长需要投入巨大的资金外，还有制度的硬性制约。MAH制度允许药品研发企业或个人持有药品批准文号，这对制药研发企业来讲是重大利好的信息，具有划时代意义。借着政策的东风如何建立有效的研发质量体系，促进研发工作的顺利开展，是行业面临的考验。本文结合目前形势及监管动态，分析思考需要进行的工作，给出具体建议。
关键词：研发企业 质量体系 质量管理 有效运行
中图分类号：R 95 文献标识码：A
长期以来，国内药品市场出现的新药绝大多数都是国外企业在中国注册的，本国研发的新药很少，且主要集中在大型制药企业。一个新品种的研发需要几年甚至十几年的时间，需千万甚至过亿的投入且不一定能够成功，巨大投入和资金回笼的拉长和不确定性，令制药企业不敢涉足，进而转向低值易得的一般仿制药，因此造成国内制药行业的产品简单重复、效果不好，企业间形成以价格优势的低端竞争，高端药物剂型大多依赖于发达国家的药物进口，既增加患者负担，又制约了制药行业的发展。
2015年8月《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》【国发（2015）44号】，针对医药行业提出强有力的改革五大目标，具体为：“鼓励研究和创制新药；鼓励以临床价值为导向的药物创新；优化创新药的审评审批程序；对临床急需的创新药加快审评；开展药品上市许可持有人制度试点。”该政策在制药行业一石激起千层浪，研发企业得到前所未有的激励，意味着研发可以脱离生产而存在、可以没有生产车间等巨大的硬件投入，可以专注于技术研发工作，在取得研发产品生产批件后委托有资质的企业生产，研发对最终产品负责，政策从法律上为高效创新开启一扇大门，使专业的人做专业的事情各尽所长。
此后，相关政策紧锣密鼓地发布。2015年11月《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有制度试点和有关问题的决定》；2015年11月国家食品药品监督管理局起草了《药品上市许可持有人制度试点方案（征求意见稿）》；2016年6月《药品上市许可持有人制度试点方案》得到国务院批准。之后药监部门持续高频的跟进持有制度的试点情况并给出解答，使观望中的企业逐渐明朗。天行健，君子以自强不息。面对如此开放的政策利好和压力（药品持有人是产品的责任主体，对药品生命周期内的安全性、有效性负责），研发企业要做的就是积极快速完善研发质量管理制度，推进研发工作，为后续产品申报铺好路。
1 研发企业建立质量管理体系的必要性
通常情况大家会认为，研发企业的主要任务就是研发出符合预期的产品，有丰富的研发经验、理论知识和敏锐的洞察力就能完成研发任务的交付。设置繁琐的质量管理体系（药品生产企业的质量体系运行情况大家有目共睹）反而会给研发工作带来种种限制，成为一定程度的绊脚石。
任何企业有目标需交付就有管理，研发企业也不例外，而交付前的工作需要在交付时被确认（研发数据是否能够充分支持得到的结论，研发实验安排是否科学合理，过程的风险点是否被关注并得到控制），没有具体的流程指导很难想象成果能按预期交付，而研发质量管理体系就是从规则上解决此类问题。
建立研发质量管理体系的必要性逐渐被更多企业理解并执行，质量源于设计的理念也在制药人心中扎根，但如何将理念融于研发技术工作并在质量管理体系的规范内发挥积极作用，在摸着石头过河的过程中成为很多企业的困惑。
2 如何建立研发质量管理体系
建立研发质量体系的难点，在于没有现成的法规和指南可参考，虽然GMP（药品生产优良管理规范）提出质量源于设计的理念，但范围和法规条款并不适用产品上市前的研发阶段。ICH Q10（药物质量体系）作为GMP的补充指南，提出药品质量管理体系贯穿药品整个生命周期，仅是给出理念并未提出相应的做法要求，它旨在鼓励企业以科学和风险为基础将质量体系要素应用于生命周期的每个阶段，但不是强制性要求。ICH Q9（质量风险管理）给出了质量风险管理的原理和应用工具举例，可以参照其建立相关程序。中国CFDA新发布的《药品数据管理规范》适用于药品研发、生产、流通、上市后监测等药品生命周期内每个阶段，该规范的通用要求应符合。建立管理类流程，可以参照以上规范或指南要求。
对件的考虑，从美国和欧盟的法律法规分析看一直执行质量源于设计（QbD）的理念，即药品安全性、有效性的特性在药品批准前已经确定，基于此理念FDA设计的QbD模版（Quality by Design for ANDAs An example for Immediate-Release Dosage Forms 和Quality by Design for ANDAs An example for Modifi ed Release Dosage Forms）以供企業参照执行研发和申报资料编写，模版对药品工艺研发提供较为清晰思路和内容要求。另外，国家食品药品审评中心所提供的制剂产品CTD（Common Technical Document）格式也是技术研发的重要参考。
3 建立研发质量体系过程应注意的问题
目前国内外法律法规更新频繁且监管形式也在发生重大变革，能掌握法规动态并深入分析后用于实际对企业非常重要，是保持企业走在前端的途径。研发体系建立和完善过程总会下意识参考GMP做法，借鉴可取但要谨慎把握尺度。
3.1摆脱怕麻烦心理，重要问题简单化、简单问题流程化
研发人员重心放在技术和进度上，一般不关心流程建立与要求，这对监管提出挑战。建立阶段培训、梳理、沟通非常重要，这样可以找到简易、合理、可行做法。做法可以商量原则不能改变，守住规范底线情况下，尊重一线人员选择的方式。
比如数据管理、异常数据管理、分析仪器与设备校准或确认、建立分析记录/研发记录模版等，这些流程能为制剂工艺开发提供准确指导。
3.2流程为目的服务，要与岗位和研发实际工作匹配
例如，工艺开放阶段实验记录建立固定模板、称量记录骑缝签名、参数记录一定要第二人复核等，根据所处阶段和风险把控没必要一定如此设计，可以简化。该过程中如何开发、需要开展哪些工作、如何开展都是关键内容，应有相应的指导文件，过程中的改变、偏离客观如实记录能有效追溯更重要。
3.3借鉴GMP管理原则，打造为适合研发阶段的利器
GMP很多理念是经实践证明的，可以借鉴但避免生硬套用其细节。如，在药物质量体系的四大要素中对工艺和产品质量的监控系统尤为重要，而偏差、自检是监控的有效执行手段则可以借鉴GMP的理念，过程的细致程度企业自己界定。若简单地套用商业化生产的调查模式，势必给研发造成很大负担且没必要，就失去对工作的指导意义。
3.4警惕被经验拖累，保持开放态度
在制药行业大洗牌的今天，法规的更新速度超过历史任何一个时期，改变才是唯一的不变，很多的经验随着规范的改变已经不再适合当前的政策与认知，学习、沟通与思考才能走得更远。如以前的工艺验证往往就是生产三批最终结果符合确定标准，则结论就是工艺能持续生产出符合预期的产品，现在该做法早已不能被接受，黄金的三批理论也逐渐被打破，法规要求持续工艺验证，验证是动态的持续的非一次性行为。另外，国内对于药用原辅料的监管也在逐步要求提高质量标准来淘汰低质量产品，结合新要求的制剂产品和所用的原辅料关联审评，给企业更多的权限和全面的责任，对于所用的辅料的审评不成文形成对比各国药典制定最严的标准作为企业标准，所谓的最严是否就是杂质最少、项目最多、含量最高。这个可不一定，要结合产品工艺、杂质是否有生物活性等方面制定合理的标准。还有制剂经常以自身执行的GMP来审计原辅料及包材（而不是以其执行的药用辅料生产管理规范、直接接触药品的包装材料管理办法对其审计），企业然后提出从硬件到软件的缺陷，这就违背了科学性也脱离了风险管理的意义。
4 QA在质量管理体系中的作用
研发QA真正的价值存在是MAH制度在国内发布后，为产品开发过程符合申报需求，则需要有相应规程来指导研发行为。
4.1把握法规动态，为工作建立合适流程
研发QA所做工作与商业化生产最大的不同在于打破了固有的监督模版，没有刻板的法规要求一定要如何做，灵活把握模式、抓住关键问题如实记录更为重要。比如调整质量标准和改变分析或调整工艺参数是研发正常工作如何去控制，此种情况可以建立变更管理规程，明确此类是否属于变更、如何界定，工艺确定前制剂参数的调整可以在原始记录中说明，并注明调整的原因。对于质量标准和分析方法以批准的草案则按照简单变更形式处理，说明变更原因、如何变更、可能产生的影响就可以部门签字、QA确认。
4.2学习技术要求，融于研发工作发挥指导作用
研发中很重要的技术开发工作是有指导文件的，比如FDA的QbD（Quality by Design for ANDAS An Example for Modifi ed Release Dosage Forms）了解產品特性需要、原辅料包材相容性研究的要求、开发的几个阶段要求、处方改变应进行的风险评估、产品理化和生物特性、生产工艺的开发过程、小试至放大及商业化规模的要求等等，明白工作的需求方便贴近研发工作，摆脱外行指导内行的尴尬。
总之，研发质量体系管理需要借鉴法规要求、深入了解企业特点来建立，一切的流程为最终目标服务，QA应在该过程中起到服务与指导作用，避免陷入监督的困局。
参考文献：
[1] 朱宇.加强药品经营企业GSP认证后监管问题的探讨及对策[J].安徽卫生职业技术学院学报，2016（1）：22- 23.
摘要：研发是药品企业的生命，一直以来国内新药研发市场相对欧美比较低迷，除了研发周期长需要投入巨大的资金外，还有制度的硬性制约。MAH制度允许药品研发企业或个人持有药品批准文号，这对制药研发企业来讲是重大利好的信息，具有划时代意义。借着政策的东风如何建立有效的研发质量体系，促进研发工作的顺利开展，是行业面临的考验。本文结合目前形势及监管动态，分析思考需要进行的工作，给出具体建议。
关键词：研发企业 质量体系 质量管理 有效运行
中图分类号：R 95 文献标识码：A
长期以来，国内药品市场出现的新药绝大多数都是国外企业在中国注册的，本国研发的新药很少，且主要集中在大型制药企业。一个新品种的研发需要几年甚至十几年的时间，需千万甚至过亿的投入且不一定能够成功，巨大投入和资金回笼的拉长和不确定性，令制药企业不敢涉足，进而转向低值易得的一般仿制药，因此造成国内制药行业的产品简单重复、效果不好，企业间形成以价格优势的低端竞争，高端药物剂型大多依赖于发达国家的药物进口，既增加患者负担，又制约了制药行业的发展。
2015年8月《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》【国发（2015）44号】，针对医药行业提出强有力的改革五大目标，具体为：“鼓励研究和创制新药；鼓励以临床价值为导向的药物创新；优化创新药的审评审批程序；对临床急需的创新药加快审评；开展药品上市许可持有人制度试点。”该政策在制药行业一石激起千层浪，研发企业得到前所未有的激励，意味着研发可以脱离生产而存在、可以没有生产车间等巨大的硬件投入，可以专注于技术研发工作，在取得研发产品生产批件后委托有资质的企业生产，研发对最终产品负责，政策从法律上为高效创新开启一扇大门，使专业的人做专业的事情各尽所长。
此后，相关政策紧锣密鼓地发布。2015年11月《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有制度试点和有关问题的决定》；2015年11月国家食品药品监督管理局起草了《药品上市许可持有人制度试点方案（征求意见稿）》；2016年6月《药品上市许可持有人制度试点方案》得到国务院批准。之后药监部门持续高频的跟进持有制度的试点情况并给出解答，使观望中的企业逐渐明朗。天行健，君子以自强不息。面对如此开放的政策利好和压力（药品持有人是产品的责任主体，对药品生命周期内的安全性、有效性负责），研发企业要做的就是积极快速完善研发质量管理制度，推进研发工作，为后续产品申报铺好路。
1 研发企业建立质量管理体系的必要性
通常情况大家会认为，研发企业的主要任务就是研发出符合预期的产品，有丰富的研发经验、理论知识和敏锐的洞察力就能完成研发任务的交付。设置繁琐的质量管理体系（药品生产企业的质量体系运行情况大家有目共睹）反而会给研发工作带来种种限制，成为一定程度的绊脚石。
任何企业有目标需交付就有管理，研发企业也不例外，而交付前的工作需要在交付时被确认（研发数据是否能够充分支持得到的结论，研发实验安排是否科学合理，过程的风险点是否被关注并得到控制），没有具体的流程指导很难想象成果能按预期交付，而研发质量管理体系就是从规则上解决此类问题。
建立研发质量管理体系的必要性逐渐被更多企业理解并执行，质量源于设计的理念也在制药人心中扎根，但如何将理念融于研发技术工作并在质量管理体系的规范内发挥积极作用，在摸着石头过河的过程中成为很多企业的困惑。
2 如何建立研发质量管理体系
建立研发质量体系的难点，在于没有现成的法规和指南可参考，虽然GMP（药品生产优良管理规范）提出质量源于设计的理念，但范围和法规条款并不适用产品上市前的研发阶段。ICH Q10（药物质量体系）作为GMP的补充指南，提出药品质量管理体系贯穿药品整个生命周期，仅是给出理念并未提出相应的做法要求，它旨在鼓励企业以科学和风险为基础将质量体系要素应用于生命周期的每个阶段，但不是强制性要求。ICH Q9（质量风险管理）给出了质量风险管理的原理和应用工具举例，可以参照其建立相关程序。中国CFDA新发布的《药品数据管理规范》适用于药品研发、生产、流通、上市后监测等药品生命周期内每个阶段，该规范的通用要求应符合。建立管理类流程，可以参照以上规范或指南要求。
对件的考虑，从美国和欧盟的法律法规分析看一直执行质量源于设计（QbD）的理念，即药品安全性、有效性的特性在药品批准前已经确定，基于此理念FDA设计的QbD模版（Quality by Design for ANDAs An example for Immediate-Release Dosage Forms 和Quality by Design for ANDAs An example for Modifi ed Release Dosage Forms）以供企業参照执行研发和申报资料编写，模版对药品工艺研发提供较为清晰思路和内容要求。另外，国家食品药品审评中心所提供的制剂产品CTD（Common Technical Document）格式也是技术研发的重要参考。
3 建立研发质量体系过程应注意的问题
目前国内外法律法规更新频繁且监管形式也在发生重大变革，能掌握法规动态并深入分析后用于实际对企业非常重要，是保持企业走在前端的途径。研发体系建立和完善过程总会下意识参考GMP做法，借鉴可取但要谨慎把握尺度。
3.1摆脱怕麻烦心理，重要问题简单化、简单问题流程化
研发人员重心放在技术和进度上，一般不关心流程建立与要求，这对监管提出挑战。建立阶段培训、梳理、沟通非常重要，这样可以找到简易、合理、可行做法。做法可以商量原则不能改变，守住规范底线情况下，尊重一线人员选择的方式。
比如数据管理、异常数据管理、分析仪器与设备校准或确认、建立分析记录/研发记录模版等，这些流程能为制剂工艺开发提供准确指导。
3.2流程为目的服务，要与岗位和研发实际工作匹配
例如，工艺开放阶段实验记录建立固定模板、称量记录骑缝签名、参数记录一定要第二人复核等，根据所处阶段和风险把控没必要一定如此设计，可以简化。该过程中如何开发、需要开展哪些工作、如何开展都是关键内容，应有相应的指导文件，过程中的改变、偏离客观如实记录能有效追溯更重要。
3.3借鉴GMP管理原则，打造为适合研发阶段的利器
GMP很多理念是经实践证明的，可以借鉴但避免生硬套用其细节。如，在药物质量体系的四大要素中对工艺和产品质量的监控系统尤为重要，而偏差、自检是监控的有效执行手段则可以借鉴GMP的理念，过程的细致程度企业自己界定。若简单地套用商业化生产的调查模式，势必给研发造成很大负担且没必要，就失去对工作的指导意义。
3.4警惕被经验拖累，保持开放态度
在制药行业大洗牌的今天，法规的更新速度超过历史任何一个时期，改变才是唯一的不变，很多的经验随着规范的改变已经不再适合当前的政策与认知，学习、沟通与思考才能走得更远。如以前的工艺验证往往就是生产三批最终结果符合确定标准，则结论就是工艺能持续生产出符合预期的产品，现在该做法早已不能被接受，黄金的三批理论也逐渐被打破，法规要求持续工艺验证，验证是动态的持续的非一次性行为。另外，国内对于药用原辅料的监管也在逐步要求提高质量标准来淘汰低质量产品，结合新要求的制剂产品和所用的原辅料关联审评，给企业更多的权限和全面的责任，对于所用的辅料的审评不成文形成对比各国药典制定最严的标准作为企业标准，所谓的最严是否就是杂质最少、项目最多、含量最高。这个可不一定，要结合产品工艺、杂质是否有生物活性等方面制定合理的标准。还有制剂经常以自身执行的GMP来审计原辅料及包材（而不是以其执行的药用辅料生产管理规范、直接接触药品的包装材料管理办法对其审计），企业然后提出从硬件到软件的缺陷，这就违背了科学性也脱离了风险管理的意义。
4 QA在质量管理体系中的作用
研发QA真正的价值存在是MAH制度在国内发布后，为产品开发过程符合申报需求，则需要有相应规程来指导研发行为。
4.1把握法规动态，为工作建立合适流程
研发QA所做工作与商业化生产最大的不同在于打破了固有的监督模版，没有刻板的法规要求一定要如何做，灵活把握模式、抓住关键问题如实记录更为重要。比如调整质量标准和改变分析或调整工艺参数是研发正常工作如何去控制，此种情况可以建立变更管理规程，明确此类是否属于变更、如何界定，工艺确定前制剂参数的调整可以在原始记录中说明，并注明调整的原因。对于质量标准和分析方法以批准的草案则按照简单变更形式处理，说明变更原因、如何变更、可能产生的影响就可以部门签字、QA确认。
4.2学习技术要求，融于研发工作发挥指导作用
研发中很重要的技术开发工作是有指导文件的，比如FDA的QbD（Quality by Design for ANDAS An Example for Modifi ed Release Dosage Forms）了解產品特性需要、原辅料包材相容性研究的要求、开发的几个阶段要求、处方改变应进行的风险评估、产品理化和生物特性、生产工艺的开发过程、小试至放大及商业化规模的要求等等，明白工作的需求方便贴近研发工作，摆脱外行指导内行的尴尬。
总之，研发质量体系管理需要借鉴法规要求、深入了解企业特点来建立，一切的流程为最终目标服务，QA应在该过程中起到服务与指导作用，避免陷入监督的困局。
参考文献：
[1] 朱宇.加强药品经营企业GSP认证后监管问题的探讨及对策[J].安徽卫生职业技术学院学报，2016（1）：22- 23.
