下肢深静脉血栓的抗凝治疗现状

    陆靖辉 武建英 杨佳

    【摘要】下肢深静脉血栓是血管外科的常见疾病，在我国发病率高并且逐年增加，严重影响人们的健康及生活质量，甚至危及生命。本文总结并分析了近年临床关于下肢深静脉血栓抗凝治疗方法，为下肢深静脉血栓的抗凝治疗提供借鉴。

    【关键词】下肢深静脉血栓、抗凝药物、肝素、华法林、新型口服抗凝药物

    【中图分类号】R687.4 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2019.29..02

    下肢深静脉血栓形成（lower extremity deep venousthrombosis，LEDVT）是指下肢深静脉内血液回流异常，是由管腔内血液凝结而被堵塞所致，经典的Virchow理论认为：静脉血流滞缓、静脉壁损伤和血液高凝状态是静脉血栓形成的3个主要因素[1]，临床表现为患肢的突然疼痛及肿胀等，严重者可出现股青肿、股白肿，可发生血栓后综合征（PTS）及肺栓塞（PE）。我国目前暂无大样本的针对社区人群的DVT的发病率报道，据文献报道，上海地区住院高危患者下肢DVT的患病率为10.2%[2]，PTS发生率为0.2～0.5[3]。在美国，DVT的发病率为200～500万例/年，其中约10%并发PE，远期的并发症静脉血栓后综合征约40%[4]，其中抗凝治疗是DVT最基本的治疗方法，在诊断明确后的24 h内即开始进行，充分有效的抗凝利于抑制血栓蔓延、血栓自溶和管腔再通，降低PE发生率和病死率，临床常应用的抗凝药物主要有：肝素类、香豆素类、新型口服抗凝药物，现将临床上常用的抗凝治疗药物作一综述。

    1 肝素类（Heparin）

    肝素类是目前临床上比较常用的抗凝药物，其中普通肝素可与多种凝血因子结合，结合位点较多，机制较复杂，并且影响血小板的功能、数量，在使用的第3～6日需复查血小板计数，出血和血小板减少相对低分子肝素发生率较高，HIT诊断一旦成立，应立即停用。它主要作用于凝血酶和Ⅹa因子，加强ATⅢ作用。此外，普通肝素较低分子肝素生物利用度低，可与血液内多种蛋白结合而削弱其活性，并且不同的血浆蛋白浓度，会导致与其结合能力的差异性极大，降低其抗凝活性的预见性，使用时需检测APTT。用法：起始剂量为80～100 U/kg静脉注射，之后以10～20 U/kg静脉泵入，以后每4～6小时根据激活的部分凝血酶原时间（APTT）再做调整，使其延长至正常对照值的1.5～2.5倍[5]。

    低分子肝素相对普通肝素来说只保留了抗凝血酶因子Ⅹa，是它的短链剂，由于其不能与凝血酶结合，并不能加强ATIII的作用，对其他凝血因子影响小，出血和血小板减少相对少见。其抗Ⅹa因子作用较普通肝素能力强，同时与血浆蛋白结合力弱，具备生物利用度高、抗凝活性可预测、半衰期长等优点，抗凝血酶作用弱的缺点，治疗剂量的低分子肝素（100IU/KG）通过皮下给药的方式，无需检测APTT，临床上较普通肝素使用方便，相对安全。

    2 香豆素类（Coumarin）

    华法林作为香豆素类抗凝剂临床代表，抑制维生素K依耐性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，通过拮抗维生素K的作用而发挥其抗凝活性，是一种长期抗凝治疗的口服药物，效果评估主要通过监测凝血功能中的国际标准化比值（international normalized ratio，INR）。其治疗剂量窗窄，个体差异较大，药效易受食物和其他药物影响。治疗第一日常与肝素联合使用，建议剂量为2.5～6.0 mg/d，2～3 d后开始测定INR，当INR稳定在2.0～3.0并持续24 h后停肝素，继续华法林治疗，在整个治疗期间需维持INR稳定在2.0～3.0。

    3 新型口服抗凝药物（NOACS）

    NOACS是一类非维生素K依赖性新型口服抗凝药物，通過直接或间接参与抑制凝血系统中的某一凝血因子而发挥抗凝作用，目前临床上代表药物有：达比加群、阿加曲班、利伐沙班、阿哌沙班、磺达肝葵钠。达比加群通过与凝血酶上的特异性纤维蛋白位点结合而发挥抗凝作用，属凝血酶直接抑制剂，是人体口服达比加群酯后转化而成，阻止凝血反应中的纤维蛋白原分解为纤维蛋白，由于其可以从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，从而具有可逆作用[6]，目前临床上无有效的拮抗剂，生物利用度低，通过肾脏排泄，因此应用于轻、中度肾功能不全患者需密切监测肾功，禁用于严重肾功能不全者。阿加曲班与凝血酶活性位点可逆地直接结合而发挥作用，是人工合成的凝血酶直接抑制剂。在人体中大部分以原形通过尿、粪便排泄，针对肾功能不全者，无绝对用药禁忌证，需监测APTT，进而调整剂量。利伐沙班是世界范围内第1个直接抑制游离和结合Xa因子进而阻断凝血过程的内、外源性途径的口服药物，具有高度选择性特点，阻断凝血酶原的活化与血栓的形成，由于其并不抑制凝血酶，也并未证明其对于血小板有影响，从而高效、安全地抑制血栓形成，服用简便、起效快，通过肝脏及肾脏代谢，禁用于中、重度肝肾功能损伤患者，对于轻度损伤的患者，可视情况调整剂量，可用于DVT患者急性和长期治疗[7]。阿哌沙班是一种强效、可逆、直接、高选择性的Xa因子活性位点直接抑制剂，其抗血栓活性不依赖抗凝血酶III，可以抑制游离及与血栓结合的Xa因子，并抑制凝血酶原活化，主要以原型在血液中存在[8]，通过粪便、尿及胆汁排出，轻度或中度肾损害患者无需调整剂量，重度肾损害患者使用过程中血浆浓度升高，可能增加出血风险，应谨慎，轻、中度肝损伤患者慎用，严重肝损伤患者不推荐应用，有出血风险和凝血功能障碍肝病患者禁用[9]，由于其目前无有效的拮抗及解毒剂，出现药物中毒或严重出血时十分危险。磺达肝癸钠是一种Ⅹa因子选择性间接抑制剂，通过与ATIII选择性结合并加强其对Xa因子作用而发挥的抗凝活性，阻断凝血级联反应中的凝血酶原活化进而抑制血栓蔓延。磺达肝癸钠不能灭活凝血酶（活化因子II），并对血小板没有作用，因此磺达肝癸几乎不会诱发HIT[10]。磺达肝癸钠在人体内起效快，无明显的肝毒性，因此老年患者使用过程中不需调整药物剂量及检测APTT，主要通过肾脏代谢，对于肾功能损害和严重肝功能损害的患者，虽然慎用磺达肝癸钠，但其具备半衰期长、结合位点高度选择性、绝对生物利用度高、应用时不需要调整药物剂量的优点。

    综上所述，抗凝治疗是DVT的基本治疗，NOACs与传统的抗凝药物相比，具有口服方便、患者服药依从性好、选择性特异性较高、与药物、食物的相互作用少，使用过程中无需常规检测凝血，但没有有效的拮抗剂、价格昂贵，传统抗凝治疗仍然扮演着重要角色。

    参考文献

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    本文編辑：刘欣悦