导师运用益气活血方治疗蒽环类化疗药致心肌损伤的临床经验
马聪明 姜毅
摘要：姜毅老师，运用益气活血方治疗蒽环类化疗药致心肌损伤取得良好的临床效果。现将姜毅教授从益气养阴、化瘀通络方面治疗蒽环类化疗药致心肌损伤的临床经验介绍如下，并附以典型医案，以飨同道。
关键词：益气活血方;蒽环类化疗药;心肌损伤;临床经验
中图分类号：R542.2? ? 文献标志码：A? ? ?文章编号：1007-2349（2018）06-0102-03
蒽环类化疗药引起的心肌损伤在祖国医学中并无相应的病名，根据患者常表现出来的症状“心悸、气短、胸闷痛”等，可将其归为中医“心悸”的范畴。中医药治疗蒽环类化疗药引起的心肌损伤能改善症状、提高生存质量、延长生存的时间等方面具有显著优势。姜毅老师是云南硕士研究生导师，擅长于中西医结合治疗肿瘤疾病。现将导师运用益气活血方治疗蒽环类化疗药物致心肌损伤的临床经验介绍如下。
1 对蒽环类化疗药致心肌损伤的认识
1.1 现代医学对蒽环类化疗药致心肌损伤的认识目前，蒽环类化疗药致心肌损伤的机制尚不明确，可能是由于自由基损伤、钙离子紊乱、能量凋谢异常、铁离子代谢紊乱和线粒体凋亡等多种因素共同参与的结果，在这些不同因素的共同作用下，最终引起心肌细胞的不同程度的损伤[1]。现在研究比较多的是自由基损伤学说[2]，蒽环类药物的蒽醌基团在NADH脱氢酶及多种还原酶的作用下，被还原为半醌自由基D2。半醌自由基与氧产生超氧离子（O2+），歧化反应后生成O2和O2H2。其中O2H2裂解后会产生大量的自由基——在体内可引起微粒体和线粒体的脂质过氧化，因此对多种细胞造成严重的损伤;此外，蒽环类化疗药还能通过非酶途径产生大量活性自由基，导致心肌损伤。蒽环类药物可以使细胞内游离Ca2+濃度快速增加[3]，可影响心电活动从而导致各种心律失常。蒽环类药物还能抑制心肌细胞肌浆网膜上的Ca2+-ATP酶基因表达，影响Ca2+-ATP酶的生物合成，导致心肌能量代谢障碍，加重细胞损伤，甚至导致心肌细胞死亡[4]。还有研究表明[5]，铁调节蛋白-铁效应原件结合的改变可能是蒽环类药物心脏毒性的另一重要因素。另外，还有线粒体凋亡等学说，然而这些学说还没有得到深入研究。
1.2 祖国医学对蒽环类化疗药致心肌损伤的认识蒽环类化疗药致心肌损伤在祖国医学中并无相应的病名，根据患者常表现出来的症状“心悸、气短、胸闷痛”等，可将其归为中医“心悸”的范畴。其病因病机[6]为：心悸的发生多因体质虚弱、饮食劳倦、七情所伤、感受外邪及药食不当等，以致气血阴阳亏损，心神失养，心主不安，或痰、饮、火、瘀阻滞心脉，扰乱心神。
1.2.1 体虚久病禀赋不足，素体虚弱，或久病伤正，耗损心之气阴，或劳倦太过伤脾，生化之源不足，气血阴阳亏乏，脏腑功能失调，致心神失养，发为心悸。
1.2.2 七情所伤平素心虚胆怯，突遇惊恐，忤犯心神，心神动摇，不能自主而心悸。长期忧思不解，心气郁结，阴血暗耗哦，不能养心而心悸;或化火生痰，痰火扰心，心神失宁而心悸。此外，大怒伤肝，大恐伤肾，怒则气逆，恐则精却，阴虚于下，火逆于上，动撼心神亦可发为惊悸。
1.2.3 感受外邪风、寒、湿三气杂至，合而为痹。痹证日久复感外邪，内舍于心痹阻心脉，心血运行受阻，发为心悸;或风寒湿热之邪，经血脉内侵于心，耗伤心气心阴，亦可引起心悸。温病、疫毒均可灼伤营阴，心失所养，或邪毒内扰心神，如春温、风温、暑温、白喉、梅毒等病，往往伴见心悸。
1.2.4 药食不当嗜食醇酒厚味、煎炸炙煿，蕴热化火生痰，痰火上扰心神则为悸。或因药物过量或毒性较剧，耗伤心气，损伤心阴，引起心悸。如中药附子、乌头等，西药锑剂、洋地黄、奎尼丁、肾上腺素、阿托品等，或补液过快、过多等。蒽环类化疗药物所致心肌损害当属此类。
心悸病位主要在心，主因心神失养，心神动摇，悸动不安。但其发病与肺、脾、肾、肝四藏功能失调有关。如肺气虚损，不能助心，心脉运行不畅则心悸不安。脾不生血，则致心血不足，心神失养而发动悸。脾虚运化无力，痰湿内生，湿热扰动心神，心神不安而发病。肾阴不足，水不制火，或肾阳亏虚，心阳化源不足，均可致心悸。肝气郁滞，气滞血瘀，或气郁化火，致使心脉不畅，心神受扰，都可引发心悸。
心悸的病理性质主要有虚、实两个方面。虚者主要是气血阴阳虚损，使心失滋养，而致心悸;实者多由痰火扰心，水饮上凌及心血瘀阻而致。且虚实之间每每互相夹杂或相互转化，实证日久耗伤正气，则可兼见“气血阴阳”之亏损;虚证亦可致瘀阻脉络而夹杂实证表现。如阴虚内热者常兼见火亢或痰热症候，阳虚者不能蒸化水湿而见水饮、痰湿症候，气血亏虚、气血运行不畅而易出现气血瘀滞。总之，本病多为本虚标实之证，其本为“气血亏虚，阴阳亏损”;其标是“气滞、血瘀、痰浊、水饮”，临床多表现为虚实夹杂。
2 益气活血方组方特点及现代药理研究
2.1 组方特点蒽环类化疗药致心肌损伤从中医学角度分析，其本质是人体气血功能的紊乱。血液的运行有赖于心气的推动，《血证论》有云：“运血者，即是气。”因此，气的充盛是保证血液的正常运行的前提，反之，气虚则无力推动血行，从而产生血瘀的病变，“血气不和，百病乃变化而生”。
蒽环类化疗药致心肌损伤临床表现中医辨证分型以气阴两虚，脉络瘀阻多见。患者化疗后常出现神疲乏力，气短懒言，胸闷心悸，心胸痹痛，舌质晦暗，苔薄白脉细涩等症，兼有阴虚证者还可见心悸失眠、口干心烦等症。病机主要为气虚为本，因虚致实，气虚致使血行无力推动而导致血瘀，形成气虚血瘀的虚实夹杂之证，甚或热毒伤津耗气，兼见气阴两虚之证。益气活血方由中医经典方剂《内外伤辨惑论》之生脉散加减化裁而来，方剂组成包括：太子参、炙黄芪、红景天、三七、瓜蒌皮、麦冬、桑椹、炙远志、炙甘草，共9味中药。方中重用太子参、炙黄芪补气健脾，以滋生气之源，共为君药;红景天补脾益气、化瘀活血，用以增强君药益气之功，瓜蒌皮、三七活血化痰，通络定痛，理气宽胸，三者合用，提升全方益气活血之效，共为臣药;麦冬、桑椹、炙远志为佐助之品，以滋阴益气生津;炙甘草为使药，有调和药性，益气复脉，兼具解毒之功。诸药合用，方证相投，严守病机，发挥益气养阴扶正，化瘀通络祛邪之功[7]。
2.2 现代药理学研究太子参中的人参皂苷不仅增强心肌收缩力，降低周围血管阻力及心肌耗氧量，还可以消除氧自由基，抑制脂质过氧化反应而保护心肌[8，9];黄芪的主要成分黄芪总皂苷可以改善小鼠心肌肌浆网钙泵活力，降低心肌组织结构的损伤，从而对心脏起保护作用[10];红景天可以通过清除氧自由基，抑制脂质过氧化改善大鼠心肌缺血及梗死的面积[11];现代药理学认为麦冬中的麦冬多糖和麦冬皂苷均具有不同程度的保护心肌组织，增强心肌细胞的抗缺氧能力，保护心肌细胞SOD活性，减轻脂质过氧化，改善心肌组织代谢等功效[12，13];Liu 等研究表明，桑椹水提取物具有清除自由基的作用[14];药理研究证明瓜蒌注射液对于豚鼠离体心脏有扩冠作用[15];动物实验证实三七中的三七皂苷对阿霉素心肌损伤模型大鼠心肌细胞具有直接保护作用，会明显降低反应心肌细胞损伤程度的LDH（乳酸脱氢酶），CK-MB等指标，同时反应细胞抗损伤能力的指标SOD、CAT（过氧化氢酶）相应增高，研究者认为PNS能保护心肌细胞抗氧化酶活力的正常，在缓解阿霉素心肌细胞损伤方面作用理想，除此之外，PNS对心肌细胞的保护作用也可能与其调节细胞内Ca2+水平有一定关系[16]。
3典型病案
侯某，女，62岁，左乳腺癌术后（2014年1月行左乳腺癌根治术，术后病理：侵润性导管癌）。于2016年10月11日首次就诊，CAF方案化疗4程，单药ADM化疗15程;就诊时症见：心悸、心慌、胸痛、胸闷明显，盗汗，纳眠差，夜间易醒，二便尚可，舌质淡暗，舌尖红，苔少，脉弦细。由于上述症状随化疗进行性加重，被迫停止化疗。
处方：太子参15 g，炙黄芪15 g，红景天15 g，三七（兑服）5 g，瓜蒌皮10 g，麦冬10 g，桑椹15 g，炙远志10 g，炙甘草5 g（7剂，水煎内服，日三次饭后温服，日一剂）
7 d后二诊：患者上述症状较前明显好转，继续予以上方7剂以巩固疗效。
又7 d后三診：患者上述症状好转，故继续予以CAF方案化疗，同时予以上方7剂，待此程化疗后继服，以避免上述症状再次出现或加重。
按：方中重用太子参、炙黄芪补气健脾，以滋生气之源，共为君药;红景天补脾益气、化瘀活血，用以增强君药益气之功，瓜蒌皮、三七活血化痰，通络定痛，理气宽胸，三者合用，提升全方益气活血之效，共为臣药;麦冬、桑椹、炙远志为佐助之品，以滋阴益气生津;炙甘草为使药，有调和药性，益气复脉，兼具解毒之功。诸药合用，方证相投，严守病机，发挥益气养阴扶正，化瘀通络祛邪之功。故患者服用该方后，心悸、心慌、胸痛等症状得以明显好转，然后患者身体条件能够继续予以化疗。
参考文献：
[1]Takemura G，Fujiwara H.Doxorubicin-induced cardiomyopathy from the cardiotoxic mechanisms to management[J].Progress in Cardiovascular Diseases，2007，49（5）：330-352.
[2]Floyd JD，Nguyen DT，Lobins R L.Cardiotoxicity of cancer therapy.J Clin Oncol，2005，23（30）：7685-7696.
[3]RVitelli M，Filippelli A，Rinaldi B，et al.Effects of docosahexaenoicacid on Ca2+ increase induced by doxorubicin in ventricular rat cardiomyocytes[J].Life Sci，2002，71（16）：1905-1916.
[4]Santos D L，Moreno A J M，Leino R L，et al.Carvedilol Protects against Doxorubicin-Induced Mitochondrial Cardiomyopathy[J].Toxicology & Applied Pharmacology，2002，185（3）：218-227.
[5]Cusack BJ，Gambliel H，MusserB，et al.Prevention of chronicanthracycline cardiotoxicity in the adult fischer 344 rat bydexrazoxane and effects on iron metabolism[J].Cancer Chemother Pharmacol，2006，58（4）：517-526.
[6]周仲英.中医内科学[M].2版.中国中医药出版社，2007：2.
[7]徐岳.益气活血方治疗蒽环类化疗药物致慢性心肌损害的临床研究[D].云南中医学院，2013.
[8]汪剑飞.太子参药理研究进展[J].实用药物与临床，2013，16（4）：333-334.
[9]黎明.太子参的药理研究及临床应用[J].亚太传统医药，2010，6（6）：35-36.
[10]陆曙，张寄南，杨笛，等.黄芪总皂苷影响病毒感染心肌细胞肌浆网钙泵活力及其基因达[J].中华医学杂志，2000，80（12）：953-954.
[11]许晗，尹伟伟，丁鼎.高山红景天总苷抗衰老作用机理的实验研究[J].浙江中医药大学学报，2011，35（2）：248-252.
[12]曹爽，付绍智，王永多，等.麦冬多糖药理作用研究进展[J].安徽农业科学，Journal of Anhui Agri Sci，2015，43（28）：63-66.
[13]于晓文，杜鸿志，孙立，等.麦冬皂苷药理作用研究进展[J].药学进展，2014，38（4）：279-284.
[14]LIU L K，LEE H J，SHIH Y W，et al.Mulberry anthocyanin extracts Inhibit LDL oxidation and macrophage-derived foam cell formation induced by oxidative LDL[J].Journal of Food Science，2008，73（6）：113-121.
[15]上海市化工“七·二一”工人大学有机系中草药组.栝楼研究Ⅲ栝楼有效成分的研究初报-有效部位分离、药理及临床观察[J].医药工业，1975，（1）：15.
[16]师润，刘雳，霍杨，等.三七皂苷对阿霉素致心肌损伤保护作用的研究[J].中国中药杂志，2007，32（24）：2632-2635.
摘要：姜毅老师，运用益气活血方治疗蒽环类化疗药致心肌损伤取得良好的临床效果。现将姜毅教授从益气养阴、化瘀通络方面治疗蒽环类化疗药致心肌损伤的临床经验介绍如下，并附以典型医案，以飨同道。
关键词：益气活血方;蒽环类化疗药;心肌损伤;临床经验
中图分类号：R542.2? ? 文献标志码：A? ? ?文章编号：1007-2349（2018）06-0102-03
蒽环类化疗药引起的心肌损伤在祖国医学中并无相应的病名，根据患者常表现出来的症状“心悸、气短、胸闷痛”等，可将其归为中医“心悸”的范畴。中医药治疗蒽环类化疗药引起的心肌损伤能改善症状、提高生存质量、延长生存的时间等方面具有显著优势。姜毅老师是云南硕士研究生导师，擅长于中西医结合治疗肿瘤疾病。现将导师运用益气活血方治疗蒽环类化疗药物致心肌损伤的临床经验介绍如下。
1 对蒽环类化疗药致心肌损伤的认识
1.1 现代医学对蒽环类化疗药致心肌损伤的认识目前，蒽环类化疗药致心肌损伤的机制尚不明确，可能是由于自由基损伤、钙离子紊乱、能量凋谢异常、铁离子代谢紊乱和线粒体凋亡等多种因素共同参与的结果，在这些不同因素的共同作用下，最终引起心肌细胞的不同程度的损伤[1]。现在研究比较多的是自由基损伤学说[2]，蒽环类药物的蒽醌基团在NADH脱氢酶及多种还原酶的作用下，被还原为半醌自由基D2。半醌自由基与氧产生超氧离子（O2+），歧化反应后生成O2和O2H2。其中O2H2裂解后会产生大量的自由基——在体内可引起微粒体和线粒体的脂质过氧化，因此对多种细胞造成严重的损伤;此外，蒽环类化疗药还能通过非酶途径产生大量活性自由基，导致心肌损伤。蒽环类药物可以使细胞内游离Ca2+濃度快速增加[3]，可影响心电活动从而导致各种心律失常。蒽环类药物还能抑制心肌细胞肌浆网膜上的Ca2+-ATP酶基因表达，影响Ca2+-ATP酶的生物合成，导致心肌能量代谢障碍，加重细胞损伤，甚至导致心肌细胞死亡[4]。还有研究表明[5]，铁调节蛋白-铁效应原件结合的改变可能是蒽环类药物心脏毒性的另一重要因素。另外，还有线粒体凋亡等学说，然而这些学说还没有得到深入研究。
1.2 祖国医学对蒽环类化疗药致心肌损伤的认识蒽环类化疗药致心肌损伤在祖国医学中并无相应的病名，根据患者常表现出来的症状“心悸、气短、胸闷痛”等，可将其归为中医“心悸”的范畴。其病因病机[6]为：心悸的发生多因体质虚弱、饮食劳倦、七情所伤、感受外邪及药食不当等，以致气血阴阳亏损，心神失养，心主不安，或痰、饮、火、瘀阻滞心脉，扰乱心神。
1.2.1 体虚久病禀赋不足，素体虚弱，或久病伤正，耗损心之气阴，或劳倦太过伤脾，生化之源不足，气血阴阳亏乏，脏腑功能失调，致心神失养，发为心悸。
1.2.2 七情所伤平素心虚胆怯，突遇惊恐，忤犯心神，心神动摇，不能自主而心悸。长期忧思不解，心气郁结，阴血暗耗哦，不能养心而心悸;或化火生痰，痰火扰心，心神失宁而心悸。此外，大怒伤肝，大恐伤肾，怒则气逆，恐则精却，阴虚于下，火逆于上，动撼心神亦可发为惊悸。
1.2.3 感受外邪风、寒、湿三气杂至，合而为痹。痹证日久复感外邪，内舍于心痹阻心脉，心血运行受阻，发为心悸;或风寒湿热之邪，经血脉内侵于心，耗伤心气心阴，亦可引起心悸。温病、疫毒均可灼伤营阴，心失所养，或邪毒内扰心神，如春温、风温、暑温、白喉、梅毒等病，往往伴见心悸。
1.2.4 药食不当嗜食醇酒厚味、煎炸炙煿，蕴热化火生痰，痰火上扰心神则为悸。或因药物过量或毒性较剧，耗伤心气，损伤心阴，引起心悸。如中药附子、乌头等，西药锑剂、洋地黄、奎尼丁、肾上腺素、阿托品等，或补液过快、过多等。蒽环类化疗药物所致心肌损害当属此类。
心悸病位主要在心，主因心神失养，心神动摇，悸动不安。但其发病与肺、脾、肾、肝四藏功能失调有关。如肺气虚损，不能助心，心脉运行不畅则心悸不安。脾不生血，则致心血不足，心神失养而发动悸。脾虚运化无力，痰湿内生，湿热扰动心神，心神不安而发病。肾阴不足，水不制火，或肾阳亏虚，心阳化源不足，均可致心悸。肝气郁滞，气滞血瘀，或气郁化火，致使心脉不畅，心神受扰，都可引发心悸。
心悸的病理性质主要有虚、实两个方面。虚者主要是气血阴阳虚损，使心失滋养，而致心悸;实者多由痰火扰心，水饮上凌及心血瘀阻而致。且虚实之间每每互相夹杂或相互转化，实证日久耗伤正气，则可兼见“气血阴阳”之亏损;虚证亦可致瘀阻脉络而夹杂实证表现。如阴虚内热者常兼见火亢或痰热症候，阳虚者不能蒸化水湿而见水饮、痰湿症候，气血亏虚、气血运行不畅而易出现气血瘀滞。总之，本病多为本虚标实之证，其本为“气血亏虚，阴阳亏损”;其标是“气滞、血瘀、痰浊、水饮”，临床多表现为虚实夹杂。
2 益气活血方组方特点及现代药理研究
2.1 组方特点蒽环类化疗药致心肌损伤从中医学角度分析，其本质是人体气血功能的紊乱。血液的运行有赖于心气的推动，《血证论》有云：“运血者，即是气。”因此，气的充盛是保证血液的正常运行的前提，反之，气虚则无力推动血行，从而产生血瘀的病变，“血气不和，百病乃变化而生”。
蒽环类化疗药致心肌损伤临床表现中医辨证分型以气阴两虚，脉络瘀阻多见。患者化疗后常出现神疲乏力，气短懒言，胸闷心悸，心胸痹痛，舌质晦暗，苔薄白脉细涩等症，兼有阴虚证者还可见心悸失眠、口干心烦等症。病机主要为气虚为本，因虚致实，气虚致使血行无力推动而导致血瘀，形成气虚血瘀的虚实夹杂之证，甚或热毒伤津耗气，兼见气阴两虚之证。益气活血方由中医经典方剂《内外伤辨惑论》之生脉散加减化裁而来，方剂组成包括：太子参、炙黄芪、红景天、三七、瓜蒌皮、麦冬、桑椹、炙远志、炙甘草，共9味中药。方中重用太子参、炙黄芪补气健脾，以滋生气之源，共为君药;红景天补脾益气、化瘀活血，用以增强君药益气之功，瓜蒌皮、三七活血化痰，通络定痛，理气宽胸，三者合用，提升全方益气活血之效，共为臣药;麦冬、桑椹、炙远志为佐助之品，以滋阴益气生津;炙甘草为使药，有调和药性，益气复脉，兼具解毒之功。诸药合用，方证相投，严守病机，发挥益气养阴扶正，化瘀通络祛邪之功[7]。
2.2 现代药理学研究太子参中的人参皂苷不仅增强心肌收缩力，降低周围血管阻力及心肌耗氧量，还可以消除氧自由基，抑制脂质过氧化反应而保护心肌[8，9];黄芪的主要成分黄芪总皂苷可以改善小鼠心肌肌浆网钙泵活力，降低心肌组织结构的损伤，从而对心脏起保护作用[10];红景天可以通过清除氧自由基，抑制脂质过氧化改善大鼠心肌缺血及梗死的面积[11];现代药理学认为麦冬中的麦冬多糖和麦冬皂苷均具有不同程度的保护心肌组织，增强心肌细胞的抗缺氧能力，保护心肌细胞SOD活性，减轻脂质过氧化，改善心肌组织代谢等功效[12，13];Liu 等研究表明，桑椹水提取物具有清除自由基的作用[14];药理研究证明瓜蒌注射液对于豚鼠离体心脏有扩冠作用[15];动物实验证实三七中的三七皂苷对阿霉素心肌损伤模型大鼠心肌细胞具有直接保护作用，会明显降低反应心肌细胞损伤程度的LDH（乳酸脱氢酶），CK-MB等指标，同时反应细胞抗损伤能力的指标SOD、CAT（过氧化氢酶）相应增高，研究者认为PNS能保护心肌细胞抗氧化酶活力的正常，在缓解阿霉素心肌细胞损伤方面作用理想，除此之外，PNS对心肌细胞的保护作用也可能与其调节细胞内Ca2+水平有一定关系[16]。
3典型病案
侯某，女，62岁，左乳腺癌术后（2014年1月行左乳腺癌根治术，术后病理：侵润性导管癌）。于2016年10月11日首次就诊，CAF方案化疗4程，单药ADM化疗15程;就诊时症见：心悸、心慌、胸痛、胸闷明显，盗汗，纳眠差，夜间易醒，二便尚可，舌质淡暗，舌尖红，苔少，脉弦细。由于上述症状随化疗进行性加重，被迫停止化疗。
处方：太子参15 g，炙黄芪15 g，红景天15 g，三七（兑服）5 g，瓜蒌皮10 g，麦冬10 g，桑椹15 g，炙远志10 g，炙甘草5 g（7剂，水煎内服，日三次饭后温服，日一剂）
7 d后二诊：患者上述症状较前明显好转，继续予以上方7剂以巩固疗效。
又7 d后三診：患者上述症状好转，故继续予以CAF方案化疗，同时予以上方7剂，待此程化疗后继服，以避免上述症状再次出现或加重。
按：方中重用太子参、炙黄芪补气健脾，以滋生气之源，共为君药;红景天补脾益气、化瘀活血，用以增强君药益气之功，瓜蒌皮、三七活血化痰，通络定痛，理气宽胸，三者合用，提升全方益气活血之效，共为臣药;麦冬、桑椹、炙远志为佐助之品，以滋阴益气生津;炙甘草为使药，有调和药性，益气复脉，兼具解毒之功。诸药合用，方证相投，严守病机，发挥益气养阴扶正，化瘀通络祛邪之功。故患者服用该方后，心悸、心慌、胸痛等症状得以明显好转，然后患者身体条件能够继续予以化疗。
参考文献：
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[9]黎明.太子参的药理研究及临床应用[J].亚太传统医药，2010，6（6）：35-36.
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[13]于晓文，杜鸿志，孙立，等.麦冬皂苷药理作用研究进展[J].药学进展，2014，38（4）：279-284.
[14]LIU L K，LEE H J，SHIH Y W，et al.Mulberry anthocyanin extracts Inhibit LDL oxidation and macrophage-derived foam cell formation induced by oxidative LDL[J].Journal of Food Science，2008，73（6）：113-121.
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[16]师润，刘雳，霍杨，等.三七皂苷对阿霉素致心肌损伤保护作用的研究[J].中国中药杂志，2007，32（24）：2632-2635.
