中药重楼的抗炎作用机制研究进展
熊伟+陈思如+修光辉
摘要：重楼为临床常用中药，其多种活性成分在体内外具有抗炎作用，表现在免疫调节、抗氧化作用以及对炎症细胞和因子、下丘脑-垂体-肾上腺轴、细胞凋亡、凝血/纤溶系统的影响，呈现出多成分、多靶点、多途径的起效方式，笔者就近年来中药重楼抗炎活性成分的药理机制作一综述。
关键词：重楼；抗炎作用；活性成分；机制
中图分类号：R285文献标志码：A文章编号：1007-2349（2018）01-0092-03
重楼（Rhizoma Paridis）为临床常用中药，又名灯台七、草河车、蚤休、枝花头、白甘遂、海螺七等，主要来源为百合科重楼属植物云南重楼和七叶一枝花的干燥根茎[1]。重楼属植物全世界约有24种10变种[2]，主要分布在欧亚大陆温热带地区，我国种类最多，拥有19种18变种[3]，主要分布在云贵高原至邛崃山区，以云南、四川、贵州等地较为丰富，是云南白药[4]、重楼克感滴丸[5]、宫血宁胶囊[6]等药品的主要成分，也是中药组方重楼荠菜生化汤、连休蜈蚣地龙汤、清热解毒通淋汤的组成成分。《滇南本草》记载“为外科之至药，主治一切无名肿毒，攻各种疮毒痈疽，发背痘疔等症最良”。姚勤等[7]采用耳肿法及毛细管通透性法观察不同剂量重楼醇提物的抗炎作用，结果发现大、中剂量的重楼醇提物对二甲苯所致的耳廓肿胀及醋酸所致的毛细血管渗漏有明显的抑制作用。临床研究显示，重楼在抗炎方面具有抑菌[8，9]、抗病毒[5]、抗寄生虫[10]、器官保护[11]等功效。随着中国传统医药不断发展，中药重楼的抗炎特性逐步被重视，本文就近年来中药重楼抗炎活性成分的药理机制作一综述。
1重楼的抗炎活性成分
重楼的主要成分包括甾体皂苷（Rhizoma Paridis saponins，RPS）、蜕皮激素、甾醇、多糖、黄酮及脂肪酸酯等，还富含β-氨基异丁酸、丙氨酸、γ-氨基丁酸、丝氨酸、天冬氨酸及 Mg，Ca等微量元素[1-3，12]。其中RPS为主要活性成分，已分离的约72种[12]，按苷元的不同分为薯蓣皂苷（diosgenin）和偏诺皂苷（pennogenin）糖苷，并以薯蓣皂苷为主，主要分布在重楼须根中，地上部分仅果皮和叶片中含有[13]。因薯蓣皂苷类重楼皂苷Ⅰ、Ⅱ和偏诺皂苷类重楼皂苷Ⅵ、Ⅶ含量较高，活性较强，易于检测，常作为重楼质控指标[1]。据报道[8]，皂苷元的生物活性与其C-3位连接糖的数目及连接位置和类型有关，并随糖链的延长和支链的增加而增强。重楼皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 可诱导小鼠淋巴细胞增殖效应，促进小鼠粒/巨噬细胞克隆形成细胞（GM-CFC）活化，增强细胞吞噬能力[14]。β-蜕皮激素、鞣质、叶多糖（PPLPs）也具有抑菌及免疫调节活性。此外，滇重楼内生真菌可诱导生成万古霉素衍生物，直接参与抗炎反应[15]；重楼还可刺激糖皮质激素分泌，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）间接参与抗炎反应[4]。
2重楼的抗炎作用机制
2.1对炎症细胞的影响杨黎江等[14]利用重楼偏诺皂苷PHAC-A和薯蓣皂苷PHAC-B 连续灌服小鼠测定腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指数，发现两者均能促进小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬作用，并以PHAC-A作用更强。门玉芝等[5]研究证实，连续灌服大、中剂量的重楼液可增加小鼠淋巴细胞E-花环的形成数。王娟等[16]利用重楼皂苷Ⅱ（PSⅡ）干预 CD4+CD25+调节性T细胞（Treg）功能，发现PSⅡ能明显升高TGF-β和IL-10水平，从而抑制抗原呈递细胞（APC）和效应性T细胞功能，调节 Th1/Th2 细胞失衡，提高 CD4+CD25+Treg的免疫抑制功能；此外，PSⅡ还能增强小鼠自然杀伤细胞（NK）活性，诱导干扰素（IFN）产生。张霄霖等[17]通过重楼治疗大鼠哮喘模型，发现大鼠外周血清IgE水平降低，嗜酸性粒细胞（EOS）比例减少，病理切片见气管腔内及气管壁炎性细胞浸润减少。
2.2对炎症因子的影响核转录因子-κB（NF-κB）作为体内重要的炎症因子，能与多种细胞因子、黏附因子基因启动子部位的κB位点相结合，导致TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、细胞间黏附因子-1（ICAM-1）和P-选择素等炎症基因过度表达，从而参与炎症反应的发生发展[18]。黄谷香等[19]采用阳离子化牛血清白蛋白（C-BSA）复制大鼠膜性肾病（MN）模型，连续灌服重楼浓缩煎剂治疗后，发现肾组织中NF-κB p56蛋白及mRNA表达明显减少，从而减轻肾小球基底膜免疫复合物沉积和细胞外基质分泌。Yang M等[11]研究也证实PSⅡ抑制NF-κB激活。据报道[20，21]，利用重楼总皂苷（RPTS）灌胃治疗多发骨折-脂多糖两次打击所致的大鼠脓毒症并急性肺损伤模型，发现血清中炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6 水平与对照组相比显著下降。龙剑文等[22]研究也证实PSⅠ可抑制IL-17、IL-8的分泌。
2.3免疫调节作用刘功成等[23]利用PPLPs干预D-半乳糖注射诱导的小鼠衰老模型，发现其可显著上调脾脏免疫相关基因T-bet、GATA-3 mRNA表达水平，其中T-bet 可促进Th1分化成熟并分泌IL-2、TNF-α、INF-γ，作用于巨噬细胞、NK细胞、细胞毒性T淋巴细胞，从而发挥细胞免疫功能；GATA-3可促进Th2分化成熟并分泌IL-10、IL-4，进而刺激B淋巴细胞增殖分泌，参与辅助体液免疫。有研究[5]通过淋巴细胞E-花环实验，发现重楼液可增强小鼠非特异性免疫及细胞免疫功能。
2.4抗氧化作用机体内氧自由基过量，一方面可诱导多种促炎因子形成，上调炎症反应，另一方面可产生直接细胞毒性和钙超载，致细胞损伤。李焘[24]运用DPPH自由基清除活性、β-胡萝卜素-亚油酸漂白体系、FeCl3/K3Fe（CN）6 体系以及O2-清除活性等四種体外抗氧化评价体系，测定滇重楼与七叶一枝花提取物的抗氧化活性，发现两者均有抗氧化活性，并以七叶一枝花更强。据报道[23]，PPLPs能提高脾脏总超氧化物歧化酶（T-SOD）、铜锌超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶活性，抑制丙二醛（MDA）的产生和积累，拮抗机体内的脂质过氧化，从而减轻氧自由基对机体组织造成的氧化损伤。Yan S等[25]证实RPS可通过促进细胞凋亡和细胞周期阻滞，抑制环氧化酶-2（COX-2）通路。Shen S 等[26]改良重楼多糖提取技术，发现纯化的多糖对DPPH自由基、羟基和超氧自由基在体外具有很强的抗氧化作用。高云涛等[27]发现RPTS在体外能减轻羟基引起的DNA氧化损伤。
2.5对HPA轴的影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是重要的抗炎途径，通过分泌CRH、ACTH促进肾上腺皮质释放糖皮质激素，进而调控炎症反应。陶娜等[4]运用主要成分含重楼的云南白药治疗溃疡性结肠炎，发现其能促进糖皮质激素的释放，从而有效抑制炎症递质的释放、毛细血管渗漏、白细胞游走，并能显著增强吞噬细胞的吞噬功能。
2.6内质网应激与细胞凋亡受损细胞在体内裂解死亡会释放一系列促炎因子，进而激发炎症反应。Zhang C等[28]研究显示PSⅦ可通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，并激活JNK信号通路，诱导Bcl-2磷酸化使Bax蛋白表达增加，引起内质网应激介导的细胞凋亡，以消除受损细胞。此外，重楼总皂苷的抗氧化作用可抑制正常细胞的钙超载，从而可抑制正常细胞凋亡[27]。
2.7对凝血/纤溶系统的影响炎症反应可以激活机体的凝血功能系统，并伴发纤溶系统功能下降和凝血因子的消耗，从而导致凝血/纤溶系统功能紊乱，纤维蛋白在微血管的沉积，使组织低灌注和脏器功能障碍。重楼皂苷除抗炎作用外，还具有止血[6]、抗纤维化作用[29]，可能对炎症反应介导的凝血/纤溶系统功能紊乱有抑制作用。重楼还可促进血管内皮生长因子（VEGF）表达，诱导血管内皮细胞生成，加速血管的生长，进而改善局部微循环、消除组织充血水肿[30]。
3小结
炎症反应的病生机理极为复杂，炎症因子通过神经-体液-内分泌系統及信号转导通路链接网络之间的各要素，呈现出多学说、多机制、多通路的特点。中药重楼抗炎活性成分在体内外也具有多成分、多靶点、多途径的起效方式，表现在免疫调节、抗氧化作用以及对炎症细胞和因子、HPA轴、细胞凋亡、凝血/纤溶系统的影响。随着传统医药的发展，中药重楼的抗炎特性逐步得到认识和使用，临床可应用于抑菌、抗病毒、抗寄生虫及器官保护等。进一步研究重楼的抗炎作用机制，揭示其药理本质，对指导临床用药具有深远的现实意义。
参考文献：
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（收稿日期：2017-09-12）
摘要：重楼为临床常用中药，其多种活性成分在体内外具有抗炎作用，表现在免疫调节、抗氧化作用以及对炎症细胞和因子、下丘脑-垂体-肾上腺轴、细胞凋亡、凝血/纤溶系统的影响，呈现出多成分、多靶点、多途径的起效方式，笔者就近年来中药重楼抗炎活性成分的药理机制作一综述。
关键词：重楼；抗炎作用；活性成分；机制
中图分类号：R285文献标志码：A文章编号：1007-2349（2018）01-0092-03
重楼（Rhizoma Paridis）为临床常用中药，又名灯台七、草河车、蚤休、枝花头、白甘遂、海螺七等，主要来源为百合科重楼属植物云南重楼和七叶一枝花的干燥根茎[1]。重楼属植物全世界约有24种10变种[2]，主要分布在欧亚大陆温热带地区，我国种类最多，拥有19种18变种[3]，主要分布在云贵高原至邛崃山区，以云南、四川、贵州等地较为丰富，是云南白药[4]、重楼克感滴丸[5]、宫血宁胶囊[6]等药品的主要成分，也是中药组方重楼荠菜生化汤、连休蜈蚣地龙汤、清热解毒通淋汤的组成成分。《滇南本草》记载“为外科之至药，主治一切无名肿毒，攻各种疮毒痈疽，发背痘疔等症最良”。姚勤等[7]采用耳肿法及毛细管通透性法观察不同剂量重楼醇提物的抗炎作用，结果发现大、中剂量的重楼醇提物对二甲苯所致的耳廓肿胀及醋酸所致的毛细血管渗漏有明显的抑制作用。临床研究显示，重楼在抗炎方面具有抑菌[8，9]、抗病毒[5]、抗寄生虫[10]、器官保护[11]等功效。随着中国传统医药不断发展，中药重楼的抗炎特性逐步被重视，本文就近年来中药重楼抗炎活性成分的药理机制作一综述。
1重楼的抗炎活性成分
重楼的主要成分包括甾体皂苷（Rhizoma Paridis saponins，RPS）、蜕皮激素、甾醇、多糖、黄酮及脂肪酸酯等，还富含β-氨基异丁酸、丙氨酸、γ-氨基丁酸、丝氨酸、天冬氨酸及 Mg，Ca等微量元素[1-3，12]。其中RPS为主要活性成分，已分离的约72种[12]，按苷元的不同分为薯蓣皂苷（diosgenin）和偏诺皂苷（pennogenin）糖苷，并以薯蓣皂苷为主，主要分布在重楼须根中，地上部分仅果皮和叶片中含有[13]。因薯蓣皂苷类重楼皂苷Ⅰ、Ⅱ和偏诺皂苷类重楼皂苷Ⅵ、Ⅶ含量较高，活性较强，易于检测，常作为重楼质控指标[1]。据报道[8]，皂苷元的生物活性与其C-3位连接糖的数目及连接位置和类型有关，并随糖链的延长和支链的增加而增强。重楼皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 可诱导小鼠淋巴细胞增殖效应，促进小鼠粒/巨噬细胞克隆形成细胞（GM-CFC）活化，增强细胞吞噬能力[14]。β-蜕皮激素、鞣质、叶多糖（PPLPs）也具有抑菌及免疫调节活性。此外，滇重楼内生真菌可诱导生成万古霉素衍生物，直接参与抗炎反应[15]；重楼还可刺激糖皮质激素分泌，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）间接参与抗炎反应[4]。
2重楼的抗炎作用机制
2.1对炎症细胞的影响杨黎江等[14]利用重楼偏诺皂苷PHAC-A和薯蓣皂苷PHAC-B 连续灌服小鼠测定腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指数，发现两者均能促进小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬作用，并以PHAC-A作用更强。门玉芝等[5]研究证实，连续灌服大、中剂量的重楼液可增加小鼠淋巴细胞E-花环的形成数。王娟等[16]利用重楼皂苷Ⅱ（PSⅡ）干预 CD4+CD25+调节性T细胞（Treg）功能，发现PSⅡ能明显升高TGF-β和IL-10水平，从而抑制抗原呈递细胞（APC）和效应性T细胞功能，调节 Th1/Th2 细胞失衡，提高 CD4+CD25+Treg的免疫抑制功能；此外，PSⅡ还能增强小鼠自然杀伤细胞（NK）活性，诱导干扰素（IFN）产生。张霄霖等[17]通过重楼治疗大鼠哮喘模型，发现大鼠外周血清IgE水平降低，嗜酸性粒细胞（EOS）比例减少，病理切片见气管腔内及气管壁炎性细胞浸润减少。
2.2对炎症因子的影响核转录因子-κB（NF-κB）作为体内重要的炎症因子，能与多种细胞因子、黏附因子基因启动子部位的κB位点相结合，导致TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、细胞间黏附因子-1（ICAM-1）和P-选择素等炎症基因过度表达，从而参与炎症反应的发生发展[18]。黄谷香等[19]采用阳离子化牛血清白蛋白（C-BSA）复制大鼠膜性肾病（MN）模型，连续灌服重楼浓缩煎剂治疗后，发现肾组织中NF-κB p56蛋白及mRNA表达明显减少，从而减轻肾小球基底膜免疫复合物沉积和细胞外基质分泌。Yang M等[11]研究也证实PSⅡ抑制NF-κB激活。据报道[20，21]，利用重楼总皂苷（RPTS）灌胃治疗多发骨折-脂多糖两次打击所致的大鼠脓毒症并急性肺损伤模型，发现血清中炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6 水平与对照组相比显著下降。龙剑文等[22]研究也证实PSⅠ可抑制IL-17、IL-8的分泌。
2.3免疫调节作用刘功成等[23]利用PPLPs干预D-半乳糖注射诱导的小鼠衰老模型，发现其可显著上调脾脏免疫相关基因T-bet、GATA-3 mRNA表达水平，其中T-bet 可促进Th1分化成熟并分泌IL-2、TNF-α、INF-γ，作用于巨噬细胞、NK细胞、细胞毒性T淋巴细胞，从而发挥细胞免疫功能；GATA-3可促进Th2分化成熟并分泌IL-10、IL-4，进而刺激B淋巴细胞增殖分泌，参与辅助体液免疫。有研究[5]通过淋巴细胞E-花环实验，发现重楼液可增强小鼠非特异性免疫及细胞免疫功能。
2.4抗氧化作用机体内氧自由基过量，一方面可诱导多种促炎因子形成，上调炎症反应，另一方面可产生直接细胞毒性和钙超载，致细胞损伤。李焘[24]运用DPPH自由基清除活性、β-胡萝卜素-亚油酸漂白体系、FeCl3/K3Fe（CN）6 体系以及O2-清除活性等四種体外抗氧化评价体系，测定滇重楼与七叶一枝花提取物的抗氧化活性，发现两者均有抗氧化活性，并以七叶一枝花更强。据报道[23]，PPLPs能提高脾脏总超氧化物歧化酶（T-SOD）、铜锌超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶活性，抑制丙二醛（MDA）的产生和积累，拮抗机体内的脂质过氧化，从而减轻氧自由基对机体组织造成的氧化损伤。Yan S等[25]证实RPS可通过促进细胞凋亡和细胞周期阻滞，抑制环氧化酶-2（COX-2）通路。Shen S 等[26]改良重楼多糖提取技术，发现纯化的多糖对DPPH自由基、羟基和超氧自由基在体外具有很强的抗氧化作用。高云涛等[27]发现RPTS在体外能减轻羟基引起的DNA氧化损伤。
2.5对HPA轴的影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是重要的抗炎途径，通过分泌CRH、ACTH促进肾上腺皮质释放糖皮质激素，进而调控炎症反应。陶娜等[4]运用主要成分含重楼的云南白药治疗溃疡性结肠炎，发现其能促进糖皮质激素的释放，从而有效抑制炎症递质的释放、毛细血管渗漏、白细胞游走，并能显著增强吞噬细胞的吞噬功能。
2.6内质网应激与细胞凋亡受损细胞在体内裂解死亡会释放一系列促炎因子，进而激发炎症反应。Zhang C等[28]研究显示PSⅦ可通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，并激活JNK信号通路，诱导Bcl-2磷酸化使Bax蛋白表达增加，引起内质网应激介导的细胞凋亡，以消除受损细胞。此外，重楼总皂苷的抗氧化作用可抑制正常细胞的钙超载，从而可抑制正常细胞凋亡[27]。
2.7对凝血/纤溶系统的影响炎症反应可以激活机体的凝血功能系统，并伴发纤溶系统功能下降和凝血因子的消耗，从而导致凝血/纤溶系统功能紊乱，纤维蛋白在微血管的沉积，使组织低灌注和脏器功能障碍。重楼皂苷除抗炎作用外，还具有止血[6]、抗纤维化作用[29]，可能对炎症反应介导的凝血/纤溶系统功能紊乱有抑制作用。重楼还可促进血管内皮生长因子（VEGF）表达，诱导血管内皮细胞生成，加速血管的生长，进而改善局部微循环、消除组织充血水肿[30]。
3小结
炎症反应的病生机理极为复杂，炎症因子通过神经-体液-内分泌系統及信号转导通路链接网络之间的各要素，呈现出多学说、多机制、多通路的特点。中药重楼抗炎活性成分在体内外也具有多成分、多靶点、多途径的起效方式，表现在免疫调节、抗氧化作用以及对炎症细胞和因子、HPA轴、细胞凋亡、凝血/纤溶系统的影响。随着传统医药的发展，中药重楼的抗炎特性逐步得到认识和使用，临床可应用于抑菌、抗病毒、抗寄生虫及器官保护等。进一步研究重楼的抗炎作用机制，揭示其药理本质，对指导临床用药具有深远的现实意义。
参考文献：
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[7]姚勤，刘会珍，胡俊扬，等.重楼醇提物镇痛抗炎作用研究[J].南京中医药大学学报，2012（6）：561-563.
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（收稿日期：2017-09-12）
