探讨Tim-3和PD-1/PD-L1在非小细胞肺癌中表达的意义

    于少华 张易青

    【摘要】中国恶性肿瘤排行榜中，肺癌无论发病率还是死亡率均高居榜首，而非小细胞肺癌（NSCLC）则占据85%的肺癌席位，根据组织学主要分为腺癌（40%）、鳞状细胞癌（20～30%）和大细胞癌（10%）等亚型。早期非小细胞肺癌和一部分局部晚期患者，手术可能为最佳選择，但是术后的复发率也是相当惊人。近些年来，免疫治疗有了很多突破，尤其是针对特定基因突变的治疗更为明显，但是NSCLC终末期患者很多会产生耐药，肿瘤恶化不可避免。

    【关键词】免疫逃逸;Tim-3;NSCLC;PD-1/PD-L1

    【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.30..01

    1 Tim-3的免疫逃逸机制

    Tim-3首次在2002年被发现，是Tims基因家族成员之一，是一种新的免疫检查点分子，表达于多种细胞，如巨噬细胞，Th1细胞等。半乳糖凝集素9（Galectin-9）是Tim-3位点的配体，在体内，Galectin-9的主要作用是选择性地减少干扰素一γ（IFN-γ）分泌和抑制自身免疫，而在体外，Galectin-9于Tim-3依赖的方式诱导细胞内钙外流和Thl细胞的死亡和聚集。Tim-3与配体Galectin-9结合后，给T细胞提供了一种负性刺激信号，下调了Thl/Tcl型细胞应答，其在自身免疫和肿瘤免疫疾病中的作用正在越来越受到关注。

    在免疫球蛋白超家族成员中，PD-1/PD-L1是著名的负性共刺激分子。PD-1分子在许多种类的细胞中表达，诸如树突状细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞等等，而PD-L1除了表达于B淋巴细胞、T淋巴细胞和内皮细胞以外，也在乳腺癌、食管癌和非小细胞肺癌等多种肿瘤细胞中广泛表达。PD-1与PD-L1结合后，使PD-1胞质区中免疫受体酪氨酸抑制基序（ITSM）结构域中的酪氨酸磷酸化，导致SHP-2磷酸酶增加，从而引起Syk和磷脂酞肌醇3激酶（PI3K）等下游分子去磷酸化，引起信号转导受抑制。淋巴细胞的增殖与活化、细胞因子释放和辅助性T细胞分化等过程均被干扰或者抑制，也就是使机体呈现为免疫负调节状态。而PD-1/PD-L1共刺激分子使得T细胞的免疫应答受到负性调节，这种在肿瘤微环境中的负性调节作用，最终会导致肿瘤免疫逃逸。

    2 非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫治疗

    美国国家综合癌症网（NCCN）的专家组早在2016年即给出指南建议[1]：无绝对禁忌症的前提下，存在转移性非小细胞肺癌的患者，无论是否为鳞状细胞癌，优先使用免疫检查点抑制剂进行二线及后续治疗，Nivolumab和pembrolizumab优先使用，因为与多西他赛相比，他们有更好的治疗反应率，更长治疗有效持续时长，并且可以改善总体生存率和减少不良事件的发生。其后，Atezolizumab也加入被推荐的行列。如今，非小细胞肺癌PD-L 1阳性的患者已经获准应用Pembrolizumab进行一线治疗[2]。美国临床肿瘤学会（ASCO）在2017年举行的临床肿瘤进展年度报告中称[3]：免疫检查点抑制剂在2016年内成功进行肿瘤免疫治疗的临床试验非常多，已经证实免疫检查点抑制剂疗法具有广泛的抗癌谱，并且可以有效改善晚期难治性恶性肿瘤患者的生存预后。

    3 小 结

    免疫疗法是一种创新的方法，通过阻断免疫检查点使T细胞恢复活力并增强抗肿瘤免疫力。NSCLC免疫疗法的主要挑战之一就是PD-1/PD-L1的免疫抑制剂单一疗法的封锁会使患者产生抗性，而Tim-3及其配体高度适合做为免疫疗法的潜在靶标，因此，针对Tim-3的免疫抑制剂有望作为PD-1/PD-L1免疫抑制剂的替代治疗，或者与其联合应用于NSCLC的免疫治疗中。

    本文通过研究Tim-3和PD-1/PD-L1作为负性共刺激分子与临床病理特征之间的联系，并重点关注考虑将Tim-3作为免疫调节的潜在靶标应用在NSCLC免疫治疗中，联合阻断Tim-3、PD1/PD-L1有望成为NSCLC治疗的新途径，该研究旨在为临床的联合免疫治疗或者替代治疗提供理论支持。

    参考文献

    [1] Rangachari M，Zhu C，Sakuishi K，et al.Bata promotes T cell responses andautoimmunity by repressing Tim-3-mediated cell death and exhaustion [J].Nat Med， 2012，18（9）：1394-1400.

    [2] Sabatos CA， Chakravarti S， Cha E， et al. Interaction of Tim-3 and Tim-3 ligand regulates T helper type 1 responses and induction of peripheral tolerance [J].Nat Immunol，2003，4（11）：1102-1110.

    [3] Jiang X，Yu J，Shi Q，et al.Tim-3 promotes intestinal homeostasis in DSS colitis by inhibiting M1 polarization of macrophages[J].Clin Immunol，2015，160（2）：328-335.