光动力疗法联合加味附子理中汤治疗中重度寻常性痤疮的有效性和安全性研究

    胡中柱 张萌

    

    

    

    [摘要]目的：探討光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）联合加味附子理中汤治疗中重度寻常性痤疮的有效性和安全性。方法：选取2016年6月-2019年6月在笔者医院皮肤科门诊接受治疗的95例中重度面部痤疮患者，所有患者的研究者总体评价（Investigator Global Assessment，IGA）评分3～4分。将所有患者随机分为观察组（n=48）和对照组（n=47）。观察组接受PDT联合加味附子理中汤治疗，PDT每2次间隔1周，共4次，加味附子理中汤每天口服1次，共8周;对照组接受PDT治疗，每2次间隔1周，共4次。在治疗前和治疗开始后的2、4、6和8周评估患者的IGA评分、皮损个数和安全性。结果：两组患者治疗前的IGA评分、皮损个数比较无显著差异。与对照组比较，8周时观察组在炎症性病变和非炎症性病变的皮损个数的下降百分比（74.4% vs 53.3%，P<0.001）和非炎症性病变（61.7% vs 42.4%，P<0.001）均明显增加。8周时观察组中IGA评分<2的比例明显高于对照组（30/48 vs 20/47，P<0.05）。中医证候疗效方面，观察组有效率明显高于对照组（P<0.05）。两组患者的不良反应发生率无明显差异。结论：与单用PDT相比，PDT联合加味附子理中汤治疗中重度面部痤疮患者安全、有效。

    [关键词]寻常性痤疮;光动力疗法;加味附子理中汤;生活质量;安全性

    Abstract： Objective The purpose of this study was to investigate the efficacy and safety of photodynamic therapy （PDT） combined with Jiawei Fuzi Lizhong Decoction for moderate to severe acne vulgaris， and its quality of life. The impact of QOL）. Methods This study included 95 patients with moderate to severe facial acne who were treated in our dermatology clinic from June 2016 to June 2019. The Investigator Global Assessment （IGA） scored 3-4 points for all patients. All patients were randomized into observation group （n=48） and control group （n=47）. The observation group received PDT combined with Jiawei Fuzi Lizhong Decoction. PDT was treated every 2 times for 1 week， a total of 4 times. Jiawei Fuzi Lizhong Decoction was taken once a day for 8 weeks. The control group received PDT treatment， every 2 intervals for 1 week. ， a total of 4 times. Patients' IGA scores， lesions， Dermatology Life Quality-index （DLQI） and safety were assessed before treatment and at 2， 4， 6 and 8 weeks after treatment initiation. Results There were no statistically significant differences in pre-treatment IGA scores， lesions， and DLQI between the 2 groups. Compared with the control group， the percentage of lesions in the inflammatory lesions and non-inflammatory lesions was significantly increased in the observation group at 8 weeks （74.4% vs 53.3%， P<0.001） and non-inflammatory lesions （61.7%）. Vs 42.4%， P<0.001）. At 8 weeks， the proportion of IGA score <2 in the observation group was significantly higher than that in the control group （30/48 vs 20/47， P<0.05）. In addition， the DLQI of the observation group was significantly lower than that of the control group at 8 weeks （4.4 vs 6.3， P<0.001）. In terms of TCM syndrome efficacy， the effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group （P<0.05）. Conclusion? Compared with PDT alone， PDT combined with Jiawei Fuzi Lizhong Decoction significantly improved the clinical efficacy and QOL of patients with moderate to severe facial acne.

    Key words： acne vulgaris; photodynamic therapy; jiawei fuzi lizhong soup; quality of life; safety

    寻常性痤疮是一种毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾病，其临床特征包括皮脂溢出、非炎症性病变（开放和闭合性粉刺）、炎症性病变（丘疹和脓疱）和不同程度的瘢痕。它在年轻人群中的发病率为85%左右，并有40%患者可能持续到30多岁[1-2]。研究发现，在痤疮特别是面部痤疮患者人群中发现了一系列心理异常，包括抑郁、缺乏自信、焦虑等[3-5]。目前治疗中重度痤疮的方法包括局部和全身用药。口服异维A酸是目前主流的全身治疗方法。然而，它会导致一系列的不良反应和致畸性，限制了其临床应用[6]。此外，口服抗生素也是患有严重的炎症性痤疮患者的一线治疗手段[7-8]。光动力疗法（Photodynamic therapy，PDT）是一种新兴的治疗痤疮的手段，治疗效果显著，且安全性高、复发率低[9]。但因光敏剂价格的昂贵，在普及应用上存在一定的难度，因此与其他疗法联合使用，有助于在获得同样疗效的基础上，降低光动力治疗次数，进而降低成本。脾阳虚型是中重度寻常性痤疮的主要证型[10]，其临床主要表现为反复发作的结节及囊肿，色暗且漫肿难消。近年来，笔者科室采用PDT联合加味附子理中汤治疗中重度寻常性痤疮，取得了较好的效果，现报道如下。

    1? 资料和方法

    1.1 一般资料：选取2016年6月-2019年6月在笔者医院皮肤科门诊接受治疗的95例中重度面部痤疮患者，将患者随机分为观察组（n=48）和对照组（n=47）。兩组患者的年龄、性别、痤疮严重程度、皮损个数以及病程比较，均无显著性差异（均P>0.05），具有可比性，见表1。

    1.2 诊断标准：西医诊断标准：①发于面部，对称分布;②皮损为毛囊性丘疹、脓疱、结节、囊肿、黑头粉刺和瘢痕，伴有皮脂溢出，呈慢性经过。中医诊断标准：①皮疹以丘疹、脓疱、结节为主;②脘腹胀满、大便稀溏;③舌淡、苔白腻等以脾阳虚为主者。

    1.3 纳入和排除标准：纳入标准：①年龄15～35岁;②符合脾阳虚型中度至重度面部痤疮的中西医诊断标准;③研究者总体评价（Investigator Global Assessment，IGA）评分3～4分[11];④所有患者的面部均存在≥10个的炎症性病变（丘疹，脓疱或结节）和≥10个的非炎症性病变（开放性和闭合性粉刺）。排除标准：①在过去6个月内口服异维A酸或过去1个月内口服抗生素;②既往接受过面部美容操作，例如磨痂术、激光和化学剥脱等;③过去1个月内接受过光疗;④怀孕或哺乳期女性;⑤光敏性疾病史。

    1.4 方法：对照组：使用光动力疗法。ALA（上海复旦张江生物医药股份有限公司）;LED光动力治疗仪，功率密度20～100mW/cm2，波长633nm（武汉亚格光电技术有限公司）;光能净颜调护素（广州市雅资达化妆品有限公司）。治疗前清洁患者面部皮肤，对面部炎性皮损数进行计数，包括丘疹、脓疱、囊肿和结节，颜面部有脓疱的患者先清洁皮损，然后再用湿纱布将角栓和脱落皮屑全部清除，并摄像存档。将10%的ALA凝胶溶液均匀涂抹于皮损及周边0.5～1.0cm处，局部避光封包2h，再用无菌生理盐水清洗面部，将未吸收的霜剂全部擦净，之后用LED光动力治疗仪进行照射，波长633nm，输出功率20mW/cm2，平均照射剂量80J/cm2，光斑面积15mm×40mm，脉宽30～50ms，与面部距离10～20cm，照射时，为患者佩戴避光眼镜，以保护眼睛。面部油腻且炎症结痂情况较严重的患者，可用物理热喷仪喷射15min左右，再用3型安尔碘将脓痂全部清除，患处用物理水氧仪进行冲洗，以利于ALA的吸收。治疗过程中，光毒反应较严重的患者，可采用冷喷仪与创福康冰膜相结合的方法降低患者反应。20min/次，1次/周，4周为1个疗程。治疗期间，患者要避免日晒，做好对日光的防护措施，尽量不要暴露皮肤，或者直接涂抹防晒霜[12]。

    观察组：在对照组的基础上口服加味附子理中汤（采用广东一方制药有限公司生产的颗粒剂，方药组成：制附片10g，炒白术20g，党参10g，干姜10g，乌梅30g，五味子10g，山茱萸20g，炙甘草15g），以上药物均每日1剂，餐后1h以温开水冲服。两组患者均治疗8周后评估疗效。

    1.5 观察指标：通过IGA评分、炎症性和非炎性病变的皮损个数以及皮损消退率来评估治疗的功效。皮损消退率（%）=（治疗前的皮损个数-治疗后的皮损个数）/治疗前的皮损个数×100%。以中医证候积分的变化情况判定疗效[13]。痊愈：中医证候积分减少≥95%;显效：70%<中医证候积分减少<95%;有效：50%<中医证候积分减少<70%。无效：中医证候积分减少<50%。

    1.6 统计学分析：采用IBM SPSS 17.0统计学软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，计数资料以百分比（%）表示。计量资料采用组间t检验分析。计数资料采用χ2或Fisher检验。P<0.05认为差异有统计学意义。

    2? 结果

    2.1 两组患者临床疗效比较：治疗8周时，与对照组比较，观察组炎症性病变（74.4% vs 53.3%，P<0.001）和非炎症性病变（61.7% vs 42.4%，P<0.001）的皮损个数下降百分比均明显增加;观察组中IGA评分<2的比例明显高于对照组[62.5%（30/48）vs 42.6% （20/47），P<0.05]。观察组的有效率明显高于对照组（P<0.05）。见图1～2，表2。

    2.2 两组患者的不良反应发生情况比较：两组患者均有不同程度的肿胀疼痛、红斑、干燥脱屑、色素沉着、反应性痤疮、面部瘙痒等情况发生;两组患者不良反应均无明显差异（均P>0.05）;患者出现红斑、肿胀时可冷敷加外涂左旋维C凝胶，1周左右可消退，并结痂脱落，不会遗留瘢痕;患者出现反应性痤疮后，可冷敷处理，减轻反应;患者有色素沉着时，可外涂左旋维C凝胶，2周后可见明显减轻，经对症处理后，两组患者不良反应均消退，见表3。

    3? 讨论

    寻常性痤疮是皮肤病中最常见的疾病之一，不仅会影响患者的生理，还会影响患者的心理，包括抑郁、焦虑和自杀倾向等[14-15]。中重度痤疮的治疗主要依赖于全身性使用抗生素和维A酸。然而，由于副作用和效果不理想，这些方法的应用受到了限制。光疗法，特别是PDT，在痤疮治疗中发挥着越来越重要的作用。它起效更快，副作用少，为偏向于局部治疗的患者提供了另一种选择。各种PDT治疗方案，例如ALA+红光，MAL+红光和ALA+脉冲染料激光，均已被用于治疗痤疮[16-17]。Hongcharu等[9]首先采用红光和ALA联合治疗轻度至中度痤疮来研究ALA-PDT治疗寻常性痤疮的原理。2011年由中国皮肤病学会发布的共识中确定ALA-PDT可以治疗寻常性痤疮。在以往的一些研究中，ALA-PDT被证明是治疗痤疮的有效方法[18]。

    我国传统医学理论认为，脾阳虚型是中重度寻常性痤疮的主要证型[10]，其临床主要表现为反复发作的结节及囊肿，色暗且漫肿难消，多伴食欲差、四肢不温，女性或伴白带清稀，舌淡、胖大或嫩，舌苔白润，脉沉细或迟等。该病基本病机为阳气虚弱，或过食生冷寒凉之物，或长期失治、误治，导致脾阳衰败、太阴虚寒，或逐渐加重累及少阴。笔者认为，凡遇此种情况，临床治疗均可立足太阴、保少阴，以附子理中汤为基础方加味治疗，以恢复人之先后天之本。附子理中汤为《伤寒论》之理中丸加附子而成，也是理中汤与四逆汤的合方，充分体现了中医学“火生土、土伏火”之大法。方中制附片大补命门之火，补火生土;干姜大辛大热，温中散寒;炒白术健脾温阳化湿，党参、炙甘草培补后天之本;乌梅、五味子、山茱萸可使异常的风气、君火、相火归位。诸药合用，先后天并调，增强了生生之源，使阳气得振、寒湿得化，则痤疮告愈。

    本研究结果显示，与对照组相比较，8周时观察组的炎症性和非炎症性皮损消退率均明显增加（74.4% vs 53.3%，61.7% vs 42.4%，P<0.001）。8周时观察组中IGA评分<2的比例明显高于对照组（30/48 vs 20/47，P<0.05）。中医证候疗效方面，观察组的有效率明显高于对照组（P<0.05）。

    综上所述，与单用PDT相比，PDT联合加味附子理中汤治疗中重度面部痤疮患者安全、有效。

    [参考文献]

    [1] Bhate K， Williams HC. Epidemiology of acne vulgaris [J]. Br J Dermatol， 2013，168（3）：474-485.

    [2]Thiboutot D，Gollnick H，Bettoli V，et al.New insights into the management of acne： an update from the global alliance to improve outcomes in acne group[J].J Am Acad Dermatol，2009，60（5 suppl）：S1-50.

    [3]Chren MM，Lasek RJ，Quinn LM，et al.Skindex， a quality-of-life measure for patients with skin disease： reliability， validity， and responsiveness [J].J Invest Dermatol，1996，107（5）：707-713.

    [4]Thomas DR.Psychosocial effects of acne[J].J Cutan Med Surg，2004， 8（4）：3-5.

    [5]Hahm BJ，Min SU，Yoon MY，et al.Changes of psychiatric parameters and their relationships by oral isotretinoin in acne patients[J]. J Dermatol， 2009，36（5）：255-261.

    [6]Langan SM，Batchelor JM.Acne，isotretinoin and suicide attempts： a critical appraisal[J].Br J Dermatol，2011，164（6）：1183-1185.

    [7]Zouboulis CC，Bettoli V.Management of severe acne[J].Br J Dermatol， 2015，172（1）：27-36.

    [8]Ochsendorf F.Minocycline in acne vulgaris： benefits and risks[J].Am J Clin Dermatol，2010，11（5）：327-341.

    [9]Hongcharu W，Taylor CR，Chang Y，et al.Topical ALA-photodynamic therapy for the treatment of acne vulgaris[J].J Invest Dermatol，2000，115（2）： 183-192.

    [10]于皆平，沈志祥，羅和生.实用消化病学[M].北京：科学出版社，2007：238 -239.

    [11]U.S. Food and Drug Administration.Guidance for industry acne vulgaris： developing drugs for treatment[S].2005.Available at： www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm071292.pdf.

    [12]潘葉飞.光动力联合米诺环素治疗中重度痤疮疗效探讨[J].数理医药学杂志，2016，29（12）：1822-1823.

    [13]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002：292-295.

    [14]Barnes LE，Levender MM， Fleischer AB，et al. Quality of life measures for acne patients[J].Dermatol Clin，2012，30（2）：293-300.

    [15]Smithard A，Glazebrook C，Williams HC. Acne prevalence， knowledge about acne and psychological morbidity in mid-adolescence： a community-based study[J].Br J Dermatol，2001，145（2）：274-279.

    [16]Wang XL，Wang WH，Zhang LL，et al.Topical ALA PDT for the treatment of severe acne vulgaris[J].Photodiagnosis Photodyn Ther，2010，7（1）：33-38.

    [17]Pariser DM，Eichenfield LF，Bukhalo M，et al.Photodynamic therapy with methyl aminolaevulinate 80 mgg（1） for severe facial acne vulgaris： a randomized vehicle-controlled study[J].Br J Dermatol，2016，174（4）： 770-777.

    [18]Kim TI，Ahn HJ，Kang IH，et al.Nonablative fractional laser-assisted daylight photodynamic therapy with topical methyl aminolevulinate for moderate to severe facial acne vulgaris：Results of a randomized and comparative study[J].Photodermatol Photoimmunol Photomed，2017，33（5）： 253-259.