Mohs手术与光动力疗法单独或联合应用治疗乳房外Paget病疗效观察

    王奕 胡利萍 廖程琦 兰长贵

    

    

    

    [摘要]目的：初步观察评估Mohs手术和光动力疗法（Photodynamic therapy，PDT）单独或联合治疗乳房外Paget病的临床疗效。方法：14例乳房外Paget病患者，根据治疗方式不同分为A组（单纯PDT治疗）、B组（PDT联合传统手术）、C组（Mohs手术）、D组（PDT联合Mohs手术）。观察四组疗效并随访2～14年。结果：A组患者症状改善，病灶残余10.02%;B、C、D三组患者症状消失，皮损消失，但B组经组织病理学证实有残留Paget细胞。C组切除面积大于D组。A、B、C三组均有1例复发，而D组无复发。结论：PDT联合Mohs手术治疗乳房外Paget病，能缩小切除面积，提高治愈率，减少复发，值得临床推荐。

    [关键词]乳房外Paget病;Mohs显微描记手术;光动力疗法;联合治疗

    [中图分类号]R622? ? [文献标志码]A? ? [文章编号]1008-6455（2020）10-0061-03

    Efficacy of Mohs Surgery and PDT Alone or Combination in the Treatment of Extramammary Pagets Disease

    WANG Yi1，HU Li-ping2，LIAO Cheng-qi2，LAN Chang-gui2

    [1.Department of Medical Aesthetics，the Third People's Hospital of Chengdu，Chengdu 610000，Sichuan，China;2.Department of Dermatology，China National Nuclear Corporation （CNNC） 416 Hospital，Chengdu 610051，Sichuan，China]

    Abstract： Objective? To evaluate the efficacy of photodynamic therapy（PDT） and Mohssurgery alone or combined in the treatment of extra-mammary Paget's disease （EMPD）. Methods? A total of 14 cases of diagnosed with extramammary Paget's disease were divided by different treatments intogroup A（PDT， 3 cases）， group B（the combination of PDT and traditional surgery， 2 cases）， group C（Mohs surgery， 6 cases） and group D（the combination of PDT and Mohs surgery， 3 cases）. The clinical curative effect of the four groups was observed. All the patients were followed up for 2-14 years. Results? Symptoms in group A were improved with residual lesions of 10.02%. Symptoms in B， C， and D groups disappeared， and skin lesions disappeared. However， there were Paget cells remained in group B. The resection area in group C was larger than that in group D. In the follow-up， the relapse occurred in the group A， B and C， but group D without relapse. Conclusion? Photodynamic therapy combined with Mohs surgery treat patients withEMPD has the advantages of thorough treatment， little trauma， is worthy of clinical application.

    Key words： extramammary Pagets disease; Mohs microsurgery surgery; photodynamic therapy（PDT）; combination therapy

    乳房外Paget病（Extramammary Pagets disease，EMPD）是一種罕见的皮肤恶性肿瘤，具有多点起源，边界不清，普遍存在亚临床皮损的特点。在选择治疗方法上存在争议。传统手术难以确定肿瘤边界[1];Mohs手术容易遗漏散在的、肉眼不易发现的亚临床病灶，导致术后复发;单纯光动力疗法（Photodynamic therapy，PDT）对浅表肿瘤有效，浸润深者效果不佳[2]。为此，回顾性分析了笔者科室近年用传统手术、单纯Mohs显微描记手术、单纯PDT以及联合对EMPD的疗效，以期得出初步的结果，用于指导临床。

    1 资料和方法

    1.1 临床资料：对2005年1月-2017年7月于核工业四一六医院皮肤性病科就诊，经组织病理检查确诊为乳房外Paget病的患者，共14例，进行回顾性分析。其中男10例，女4例，年龄64～86岁，平均73.9岁;病程1个月～8年，平均3.25年;皮损累及阴囊、阴茎、阴阜、大阴唇、小阴唇、大腿;12例为单发病灶，2例为多发病灶;13例仅浸润到表皮层，1例累及表皮并伴真皮灶性浸润;14例患者中仅1例出现双侧腹股沟淋巴结转移。根据患者的皮损位置、皮损范围、皮损深度、年龄、身体基础状况及自身意愿，制定治疗方案。根据治疗方案分为4组，A组采用单纯PDT疗法;B组采用PDT联合传统手术;C组采用单纯Mohs手术;D组采用PDT联合Mohs手术。四组患者一般资料见表1。

    1.2 方法

    1.2.1 单纯PDT疗法：皮损常规消毒，去除表面鳞屑痂壳，用保湿凝胶将光敏剂5-氨基酮戊酸（5-ALA，艾拉公司生产，规格为118mg/瓶）配成20%浓度，浸湿无菌棉，覆盖在皮损及其周围1cm的区域，保鲜膜封包并遮光。3h后暴露皮损，用PDT治疗仪照射，距离皮损2～3cm，波长为635nm，功率80mW/cm2，能量密度为100J/cm2，照射30min。每周治疗1次，4次为1疗程，直到皮损无变化为止。如果单纯光动力疗法失败，则按标准Mohs手术进行切除。

    1.2.2 PDT与传统手术联合：先按1.2.1的疗法治疗1个疗程，缩小皮损范围;再于腰麻或腰硬联合麻醉下行传统手术切除。切除范围：距皮损肉眼可见边缘2cm;若有附近淋巴结转移，行淋巴结清扫术;再直接缝合或皮瓣修复。

    1.2.3 单纯Mohs手术：全麻或腰麻下，沿肉眼可见的皮损边缘2～3cm切开皮肤，挂线定位后送快速冰冻切片，如提示切缘残留Paget细胞，则继续切除和送冰冻切片，直至切缘未见Paget细胞。

    1.2.4 PDT与Mohs手术联合：先按1.2.1的疗法治疗1个疗程，缩小皮损范围后，按1.2.3的方式进行标准Mohs手术切除。

    1.3 观察指标：通过观察患者症状改善情况和皮損变化情况（皮损缩小比例、组织病理切片是否残留Paget细胞）评估4组患者临床疗效。随访2～14年，对14例患者的症状改善情况、皮损变化情况、复发时间进行观察。

    1.4 评估标准：a.症状改善分为：消失、明显改善、改善和无变化;b.皮损情况：①治愈：皮损完全消失，组织病理学检查证实无Paget细胞;②显效：皮损面积缩小≥50%;③无效：皮损面积缩小<50%或无变化[3]。

    2? 结果

    2.1 单纯PDT可改善症状，缩小病灶： A组症状均改善，但患者仍有不同程度的瘙痒、刺痛、渗出症状。皮损平均残余10.02%，组织病理检查可见大量Paget细胞。见图1。

    2.2 PDT联合传统手术可消除临床病灶，但残留亚临床病灶：B组患者症状消失，临床病灶消失，组织病理证实有残留Paget细胞。见图2。

    2.3 Mohs手术与PDT疗法单独或联合应用均可彻底清除临床病灶和亚临床病灶：C、D两组患者症状均消失，皮损均治愈，但后者切除面积更小。四组治疗效果比较见表2～3。

    2.4 术后随访：随访2～14年，A组2例患者皮损无变化，1例复发;B组1例复发;C组1例复发;D组3例均无复发，1例出现双侧腹股沟斜疝。

    3? 讨论

    乳房外Paget病起源不清楚，推测是起源于表皮基底层中向顶泌汗腺分化的多能干细胞或毛囊的漏斗状干细胞。欧洲的发病率为十万分之七，女性多见，女阴为最常累及部位[4];而亚洲的发病率不详，男性多见，最常累及部位为阴囊和阴茎[5]。该病好发于50岁以上成年人，发展缓慢，大多数局限于表皮内，预后良好;少数沿汗管往真皮或皮下浸润，有淋巴转移的风险，预后不良。皮损表现为边界清楚的红色斑块，边缘色素沉着或减退，中央糜烂，上覆鳞屑。临床症状常为剧烈瘙痒，晚期可出现出血、结节、硬化、骨盆转移等。本研究14例患者中仅1例出现双侧腹股沟淋巴结转移，进行了淋巴结清扫。组织病理学可见胞浆丰富淡染的Paget细胞，免疫组化确诊标志为CEA阳性。由于其症状不典型，常不能被及时诊治，早期常被误诊为湿疹、接触性皮炎、肛门瘙痒症、真菌感染、硬化性苔藓等。报告显示从出现症状到确诊平均需要2年时间[6]。

    PDT疗法是指光敏剂、可见光和氧，在肿瘤细胞内发生光化学反应和氧化反应，特异性杀伤肿瘤细胞的治疗方式[7-8]。其作用机制主要为以下三点：对肿瘤细胞的直接细胞毒作用;对肿瘤血管内皮杀伤作用;诱导机体的炎症反应和免疫反应[9]。使用光动力检查皮损时，可见皮损边缘有散在的红点和直径小于5mm内红斑，故认为在治疗前使用PDT检查皮损，能发现EMPD多点多源病灶和广泛存在的亚临床皮损，可用于指导临床治疗。在治疗中观察到如下现象：治疗区域表面产生一层薄的痂壳，1～2周后脱落。经过一个疗程治疗后，周围的斑点消失，皮损逐渐向中心缩小。而在治疗3个疗程后，治疗区域所产生的痂壳逐渐减少，其中1例在第17次PDT后几乎未见痂壳脱落，皮损厚度和面积再无变化（见图1）。故笔者认为：PDT短期治疗可明显缩小皮损，长期治疗皮损产生光动力抵抗。查阅文献发现在体外细胞培养条件下，反复PDT会诱导肿瘤细胞对PDT产生抵抗[10]。癌细胞对PDT抵抗可能与①肿瘤细胞起源类型;②光敏剂类型;③肿瘤细胞抗氧化机制增强;④肿瘤组织低氧或贫血;⑤肿瘤细胞对药物的摄取和排泄率变化有关[11]。本研究发现在人体上用ALA-PDT反复治疗EMPD也会产生PDT抵抗，可能与肿瘤细胞抗氧化机制增强和摄取减少、排泄加快有关，需要进一步研究。

    本研究中，B组以传统手术进行切除，术后取周边皮肤活检，发现了Paget细胞（见图2），证实了传统手术容易残留亚临床病灶，EMPD的组织学病变远远大于临床可见边缘。研究表明，传统手术后复发率高达33%～44%[12]。Chan[13]曾报道48例EMPD采用传统手术治疗后，有7例复发。本次研究中B组也有1例复发，说明了传统手术对于EMPD的局限性。

    Mohs显微描记手术是唯一确认肿瘤边缘的可靠方法。尽管他是治疗多种皮肤恶性肿瘤的标准术式，但用于治疗EMPD也存在争议。Chan曾指出：EMPD患者Mohs术中冰冻切片存在大于10%的假阴性率[13];Lee曾报道：在韩国非转移性EMPD中，Mohs术后存在18.2%的复发率[14]，本研究中C组也出现了复发病例，说明单纯Mohs手术难以彻底清除EMPD散在、多发、不与临床皮损相连的亚临床皮损。

    再者，单纯Mohs手术切除范围大，Boehringer对石蜡切片研究提示：EMPD彻底治愈需要切除的实际边界可能在皮损外缘0.5～6.5cm[15]。本研究C、D两组对比表明，若与PDT联合使用，能显著减少切除面积，减轻创伤。叶文正团队也曾报道Mohs手术联合PDT治疗该病，取得了满意疗效[16]。

    综上，PDT联合Mohs手术治疗乳房外Paget病，能缩小切除面积，提高治愈率，减少复发，值得临床推荐。但乳房外Paget病发病率低，病例收集较难，本研究回顾分析了科室数十年的资料并逐一随访，得出了如本文所述的小样本初步研究。以期更多同行扩大样本量，进一步研究。

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    [收稿日期]2019-11-20

    本文引用格式：王奕，胡利萍，廖程琦，等.Mohs手术与光动力疗法单独或联合应用治疗乳房外Paget病疗效观察[J].中国美容医学，2020，29（10）：61-64.