Cynergy双波长激光联合马来酸噻吗洛尔治疗婴儿浅表性血管瘤疗效评价
何洛芸 韦妮波 马瑗 王建辉
[摘要]目的：觀察Cynergy双波长激光联合马来酸噻吗洛尔治疗婴儿浅表性血管瘤的疗效。方法：回顾性分析2016年1月-2018年10月于笔者医院接受Cynergy双波长激光联合马来酸噻吗洛尔治疗的208例婴儿浅表性血管瘤患儿资料，其中女婴159例，男婴49例，平均年龄为（3.9±0.8）个月，Cynergy双波长治疗间隔为5周，马来酸噻吗洛尔溶液每天外敷2次，每次30min，分别于治疗后的5、15、25和35周采用视觉模拟评分（VAS）进行疗效评价，记录不良反应，分析不同厚度和面积血管瘤的VAS评分、治疗时间和治疗次数。结果：208例患儿经过5～35周治疗后，均得到不同程度的改善，其中195例婴儿完全治愈，治愈率为93.75%，治疗后的5、15、25和35周VAS评分分别为（3.13±0.21）分、（4.47±0.49）分、（5.47±0.69）分和（7.78±1.14）分，随着治疗时间的增加，VAS评分逐渐增加;不同时间点不同厚度血管瘤组VAS评分存在统计学意义（F组间=167.287，P<0.05;F时间=89.281，P<0.05;F组间×时间=103.545，P<0.05），其中55例厚度<1mm组的患儿VAS评分更高，治疗5周时VAS评分为（7.36±1.12）分，治疗第15周时VAS评分明显增加，其中44例（80.0%）患儿完全消退，第25周时，所有患儿的VAS评分均为10分，血管瘤完全消退;不同时间点不同面积血管瘤组VAS评分存在统计学意义（F组间=153.219，P<0.05;F时间=94.317，P<0.05;F组间×时间=112.932，P<0.05），不同面积血管瘤组治疗时间和治疗次数存在统计学差异（P<0.05），其中<3cm2组治疗时间最短，治疗次数最少;不良反应轻微，未出现心血管、呼吸系统以及眼部等不良反应。 结论：Cynergy双波长激光联合马来酸噻吗洛尔治疗婴儿浅表性血管瘤效果显著，安全性高。
[关键词]Cynergy双波长激光;马来酸噻吗洛尔;血管瘤;视觉模拟评分;不良反应
[中图分类号]R732.2? ? [文献标志码]A? ? [文章编号]1008-6455（2021）01-0049-04
Efficacy Evaluation of Cynergy Dual-wavelength Laser Combined with Timolol Maleate in the Treatment of Superficial Infantile Hemangioma
HE Luo-yun，WEI Ni-bo，MA Yuan，WANG Jian-hui
（Department of Dermatology， Guangxi Zhuang Autonomous Region Maternal and Child Health Hospital，Nanning 530000，Guangxi，China）
Abstract：Objective? To observe the therapeutic effect of Cynergy dual wavelength laser combined with timolol maleate on superficial infantile hemangioma. Methods? 208 infants with superficial hemangioma who received Cynergy dual-wavelength laser combined with timolol maleate from January 2016 to October 2018 were retrospectively analyzed， including 159 female infants and 49 male infants with an average age of 3.9±0.8 months. Cynergy dual-wavelength treatment interval was 5 weeks. timolol maleate solution was externally applied twice a day for 30min each time. Visual analogue scale （VAS） was used to evaluate the therapeutic effect at 5， 15， 25 and 35 weeks after treatment respectively. Adverse reactions were recorded and VAS scores， treatment time and treatment times of hemangiomas of different thickness and area were analyzed. Results? 208 infants were improved in different degrees after 5-35 weeks of treatment. 195 infants were completely cured with a cure rate of 93.75%. VAS scores at 5， 15， 25 and 35 weeks after treatment were 3.13±0.21， 4.47±0.49， 5.47±0.69 and 7.78±1.14 respectively. VAS scores gradually increased with the increase of treatment time. VAS scores of hemangioma groups with different thickness at different time points were statistically significant （Fgroup =167.287， P<0.05， Ftime=89.281，P<0.05， Fgroup×time =103.545， P<0.05）. among them， the VAS score of 55 infants in the group with thickness <1mm was higher， the VAS score was 7.36±1.12 at the 5th week of treatment， and the VAS significantly increased at the 15th week of treatment， 44 infants （80.0%） completely subsided， and at the 25th week， all infants had VAS scores of 10 points， and hemangioma completely subsided. VAS scores of hemangioma groups with different areas and different time points were statistically significant （Fgroup =153.219， P<0.05， Ftime =94.317， P<0.05， Fgroup×time=112.932， P<0.05）. the treatment time and treatment times of hemangioma groups with different areas were statistically different （P<0.05）， of which<3 cm2 group had the shortest treatment time and the least treatment times. Adverse reactions were mild and no adverse reactions such as cardiovascular， respiratory and eye reactions occurred. Conclusion? Cynergy dual wavelength laser combined with timolol maleate is effective and safe in the treatment of superficial hemangioma.
Key words：cynergy dual wavelength laser;timolol maleate; hemangioma;visual simulation score; adverse reaction
婴儿血管瘤（Infantile hemangioma，IH）作为幼儿常见良性肿瘤，严重影响儿童容貌美观和身心健康，且多发于女婴[1]，文献报道[2]男女发病比例为1：3～1：9。依据病灶位置不同可划分为浅表性、深部性和混合性血管瘤，多数瘤体较小，能够自发消退，但有5%～10%血管瘤会引起严重的并发症，因此，需要积极治疗。传统的治疗方法效果不佳，且易形成瘢痕，随着选择性光热作用原理的提出，激光在临床上得到应用，各种波长激光治疗血管瘤得到了尝试，但各有利弊。小波长，如：585nm和595nm穿透力弱，治疗深部位皮损效果欠佳，且因表皮热量吸收较多，容易形成紫癜[3-4]，而大波长，如：1 064nm穿透力强，能够满足深部位治疗，但能量偏大，不易控制，因此，容易形成瘢痕[5]。Cynergy双波长激光是将595nm和1 064nm经同一传输系统，按照精确设定的时间间隔序贯激发，产生累计效应，将靶组织破坏[6]。另外，β受体阻滞剂马来酸噻吗洛尔能够通过减少流向血管瘤的血流，软化病变，目前已成为治疗血管瘤的一线外敷药物[7-8]。本研究采用回顾性分析的方法观察Cynergy双波长激光联合马来酸噻吗洛尔治疗浅表性婴儿血管瘤的疗效，以期为临床治疗血管瘤提供数据支撑。
1? 资料和方法
1.1 一般资料：选择2016年1月-2018年10月于笔者医院接受Cynergy双波长激光联合马来酸噻吗洛尔治疗且资料完整的208例浅表性血管瘤患儿为研究对象。纳入标准：①所有纳入患儿均符合国际脉管异常研究学会制定的IH诊断标准[9]，同时符合浅表型IH，即临床表现为红色斑点或者丘疹性皮疹，边界明显，平行或略高于皮肤表面，位于真皮乳头层;②就诊前未进行任何血管瘤的治疗。其中女婴159例，男婴49例，年龄24天～12个月，平均年龄为（3.9±0.8）个月，其中0～3个月的婴儿110例，占比52.88%，4～6个月的婴儿65例，占比31.25%，7～12个月的婴儿33例，占比15.87%;208例婴儿中四肢皮损66处，躯干部105处，头面颈部45处;皮损面积最小为0.4cm2，最大面积为20cm2，其中面积9cm2的婴儿38例;B超检查显示血管瘤厚度0.5～5.0mm，其中厚度3mm的婴儿19例。治疗前与患儿家属沟通，告知治疗过程、风险及预后，并签署知情同意书。
1.2 治疗方法：采用Cynergy（美国赛诺秀公司）双波长激光（595nm的强脉冲光PDL和1 064nm的Nd：YAG）治疗仪，脉冲宽度PDL 0.5～40ms，发射频率为2Hz，光斑直径7mm、5mm、3mm，Nd：YAG 0.5～300ms，发射频率为5Hz，光斑直径7mm、5mm、3mm，依据皮损大小选择光斑直径，其中双波长模式第一组（PDL脉宽0.5ms，YAG脉宽15ms，能量选择PDL 4～8J/cm2，YAG 20～40J/cm2），短延迟/中延迟;双波长模式第四组（PDL脉宽10ms，YAG脉宽15ms，能量选择PDL 7～10J/cm2，YAG 40～60J/cm2），短延迟/中延迟。Smartcool动态冷却系统，风速调节为5级以上，手动按钮，脉冲式输出，拍照;Cynergy双波长激光治疗以皮损灰白或呈暗紫色为宜，治疗过程中婴儿和操作人员均佩戴防护镜，Cynergy双波长激光治疗后采用医用敷料在患处冷敷20min，然后外用夫西地酸乳膏7d左右预防感染，治疗3d后，将马来酸噻吗洛尔溶液滴加适量至脱脂棉中（2～3滴/平方厘米），然后敷在干燥的IH表面，保鲜膜封包，每次30min，2次/天;叮嘱患儿监护人换药时观察局部有无糜烂、破溃或者发红，患儿面色、心律和呼吸有无明显变化，记录用药前后安静或者睡眠时心律，一旦发现异常，立即停药及时就诊，避免药物滴入眼内或者生殖系统等;Cynergy双波长治疗间隔时间为5周，治疗时间依据病情决定，瘤体消失则停止治疗。
1.3 隨访和不良反应记录：治疗结束后每周随访至治疗结束6个月，记录每位婴儿的不良反应发生情况，包括皮肤红肿、糜烂、瘙痒以及溃疡等，全身不良反应包括心动过缓、哮喘、气急以及睡眠障碍等。
1.4 疗效判定标准：采用视觉模拟评分（Visual analogue scale，VAS）对疗效进行评估，分值为-10～10分，将治疗前血管瘤评分定为0分，其中治疗后评分为-10分表示瘤体颜色和质地增加一倍，治疗后评分为0分表示瘤体无任何变化，评分为10分表示瘤体完全治愈，治疗前由同一位工作人员对婴儿患处进行拍照，拍照参数一致，然后交由两位皮肤科医师结合临床对疗效进行评估，包括瘤体大小、颜色以及质地变化。每次评估以两位医师的评分均值作为患儿疗效评分，分别于治疗后的5、15、25和35周进行VAS评分。
1.5 统计学分析：数据分析采用软件SPSS 16.0，作图采用Graphpad Prism5.0，符合正态分布的计量资料即VAS评分和治疗时间采用x?±s表示，其中各组不同时间点的VAS评分采用重复性方差分析，治疗时间采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，不符合正态分布的计量资料即治疗次数采用非参数秩和检验，P<0.05具有统计学意义。
2? 结果
2.1 治疗效果：208例婴儿经过5～35周治疗后，均得到了不同程度的改善，其中有195例婴儿完全治愈，治愈率为93.75%，有13例治疗无效，治疗后厚度增加，随后采用点阵激光治疗，皮损得到改善，195例治愈婴儿随访6个月未见复发。典型病例见图1～3。
2.2 208例IH婴儿治疗过程中VAS评分变化：208例IH婴儿治疗后的5、15、25和35周VAS评分分别为（3.13±0.21）分、（4.47±0.49）分、（5.47±0.69）分和（7.78±1.14）分，随着治疗时间的增加，VAS评分逐渐增加，说明治疗效果越来越明显。
2.3 不同厚度血管瘤VAS评分比较：厚度3mm组的婴儿随着时间的增加，VAS评分均明显升高，经重复性方差分析结果顯示不同时间点不同厚度血管瘤组VAS评分存在统计学意义（F组间=167.287，P<0.05;F时间=89.281，P<0.05;F组间×时间=103.545，P<0.05），其中55例厚度<1mm组的婴儿VAS评分更高，治疗5周时VAS评分为（7.36±1.12）分，治疗第15周时VAS明显增加，其中44例（80.0%）婴儿完全消退，第25周时，所有婴儿的VAS评分均为10分，血管瘤完全消退，见表1。
2.4 不同厚度血管瘤治疗时间和次数比较：厚度3mm组的婴儿治疗时间和治疗次数均存在统计学意义（P<0.05），其中厚度3mm组，差异具有统计学意义（P3mm组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.5 不同面积血管瘤治疗时间、治疗次数和VAS的比较：面积9cm2的婴儿随着时间的增加，VAS评分均明显升高，经重复性方差分析结果显示不同时间点不同面积血管瘤组VAS评分存在统计学意义（F组间=153.219，P<0.05;F时间=94.317，P<0.05;F组间×时间=112.932，P<0.05），不同面积血管瘤组治疗时间和治疗次数存在统计学差异（P<0.05），其中<3cm2组治疗时间最短，治疗次数最少，见表3～4。
2.6 不良反应发生情况：有33例（15.87%）婴儿出现不同程度的水疱和结痂，采用夫西地酸乳膏7d后得到缓解，未出现感染和瘢痕等，13例（6.25%）婴儿治疗后出现色素沉着，但在治疗8周后消退;10例（4.81%）婴儿出现皮肤松弛和纤维脂肪性瘢痕，9例（4.33%）局部皮肤干燥瘙痒，9例（4.33%）轻度紫癜，均在7d自行消退;6例（2.88%）婴儿色素减退，随访结束未恢复，所有婴儿均未出现心血管、呼吸系统及眼部等不良反应。
3? 讨论
不同类型、时期以及不同厚度和面积的血管瘤应选择合适的治疗方法，目前临床治疗IH首选的方法有脉冲染料激光和外用β受体阻滞剂。临床研究[10]证实马来酸噻吗洛尔作为非选择性β受体阻滞剂，在浅表型IH治疗中疗效显著，且安全性较高。脉冲染料激光目前临床多采用单波长治疗，国外学者[11]对比了单用585nm激光和联合噻吗洛尔滴液治疗IH，结果显示联合组对血管瘤皮损改善更为显著，还有学者[12]对比了单用噻吗洛尔滴液和联合染料激光治疗IH，结果显示单用噻吗洛尔皮损评分改善率为47.0%，而联合组的改善率为66.5%;Cynergy双波长激光则是利用Multiplex技术，将两种波长（595nm和1 064nm）序贯发射，多数皮肤血管热弛豫时间为1～10ms，而Cynergy血管病变工作站PDL脉宽0.5～40ms，长脉宽保证了病变血管有足够时间吸收激光能量，从而使得病变部位温和加热和均匀凝结[13]。本研究中将Cynergy双波长激光与马来酸噻吗洛尔联合用于治疗浅表型IH，结果显示有195例婴儿完全治愈，治愈率为93.75%，明显高于既往单一激光或噻吗洛尔外用治疗的研究报道，可能是因为双波长中首先发射的595nm PDL极大地增强了病变部位对1 064nm Nd：YAG激光的吸收，产生累计效应，从而将靶组织破坏，提高治愈率。
本研究还发现初始治疗时血管瘤厚度和面积在一定程度上决定了后期治疗效果、治疗次数和时间，即血管瘤面积越小，厚度越小，其治疗效果越佳，且治疗次数和治疗时间相对较短;本研究中55例厚度 <1mm组的婴儿VAS评分更高，治疗5周时VAS评分为（7.36±1.12）分，治疗第15周时VAS明显增加，其中44例（80.0%）婴儿完全消退，第25周时，所有婴儿的VAS评分均为10分，血管瘤完全消退，可能是因为厚度较小的血管瘤主要呈斑片状分布，其对治疗更为敏感，而对于出现结节的血管瘤治疗时间和次数相对增加[14]。
一般来讲，IH的自然病程分为增殖期、消退期和消退完成期，早期增殖期多发生在出生至3个月，增殖期在3～6个月，晚期增殖期在6～9个月，部分婴儿血管瘤增殖会持续至12个月以后;消退期均从12个月开始，一般在数年后消退完成[15]。本研究中有175例婴儿年龄<6个月，其中110例（52.88%）处于早期增殖期。文献报道[16]称血管瘤治疗4周后，瘤体肢体和颜色开始发生改变，本研究中婴儿治疗5周后VAS评分均发生改变，与既往研究报道结果一致。随着治疗时间的延长和治疗次数增加，皮损改善较为明显，说明早期使用Cynergy双波长激光联合马来酸噻吗洛尔能够终止其增殖，使其提前步入消退期。
众所周知，脉冲染料激光会引起皮肤肿胀、紫癜、水疱以及色素改变等不良反应，而马来酸噻吗洛尔外用安全性较高，不良反应发生率极低。本研究中有33例（15.87%）婴儿出现不同程度的水疱和结痂，但程度比较轻，其次是色素沉着，但在治疗8周后消退;10例（4.81%）婴儿出现皮肤松弛和纤维脂肪性瘢痕，9例（4.33%）局部皮肤干燥瘙痒，9例（4.33%）轻度紫癜，均在7d自行消退;6例（2.88%）婴儿色素减退，本研究不良反应略高于以往报道，但程度轻微，均未出现心血管、呼吸系统及眼部等不良反应。基于文献分析和临床经验，笔者团队认为婴儿血管瘤治疗的最终目标是尽可能完美地去除皮损，同时减少瘢痕等不良反应发生率，因此，临床需从两方面注意：①工作中不断总结，利用激光设备，找到与患儿皮损相匹配的治疗参数，包括波长、能量密度、脉宽、光斑大小等，从而将疗效发挥最佳;②做好激光治疗后皮肤的护理，给予适当冷敷，同时做好预防感染工作，从而将激光治疗后不良反应降到最低。同时笔者团队还有几点心得体会：①治疗前详细咨询家属，患儿是否为瘢痕体质，瘢痕体质患儿激光治疗后出现瘢痕概率较高;②对于微静脉畸形脉宽一般选择10～20ms，对于伴随有血管内皮增生的，则选用20～40ms;③眼睑、口唇和耳廓等部位是引起缺损的敏感部位，首次治疗能量密度需要低一些，且每次递增幅度要小;④会阴部皮肤较薄，相对封闭潮湿，激光治疗后容易出现溃疡和感染，因此治疗密度要低，且尽可能保持干燥。当然，本研究作为回顾性研究，也存在不足之处，譬如样本量较少，缺乏对照，且为单中心研究，下一步将加大样本量，进行前瞻性的多中心研究以观察Cynergy双波长激光联合马来酸噻吗洛尔治疗浅表性血管瘤的效果。
综上所述，Cynergy双波长激光联合马来酸噻吗洛尔治疗婴儿浅表性血管瘤效果显著，安全性高。
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[收稿日期]2019-11-20
本文引用格式： 何洛芸，韦妮波，马瑗，等.Cynergy双波长激光联合马来酸噻吗洛尔治疗婴儿浅表性血管瘤疗效评价[J].中国美容医学，2021，30（1）：49-53.
