巨噬细胞在系统性红斑狼疮发病机制中的研究进展
唐俊 尤燕舞
[专家介绍]尤燕舞，教授，主任医师，医学博士，博士生导师，学术带头人。曾在美国洛杉矶Cedars Sinai医学中心担任博士后研究员。主要从事慢性肾脏疾病的基因、免疫及分子机制的研究。现任中国侨联特聘专家、广西医学会肾脏病学分会常务委员、广西医师协会肾脏内科医师分会常务委员、广西中西医结合肾脏病学会常务委员、广西医学会百色市肾脏病学分会副主任委员、广西青年联合会第十届常务委员，百色市第四届政协委员，2012年入选“广西高校优秀人才计划”，先后获得“百色市专业技术拔尖人才”“中国侨界贡献奖”“优秀教师”“广西十佳青年医师”“十佳医德标兵”“教学名师”等荣誉称号。主持在研国家自然科学基金2项、广西自然科学基金4项、广西高校科研重点项目1项，主持完成广西高等教育教学改革研究课题1项。在国际、国内知名期刊公开发表论著80多篇。荣获广西科技进步二等奖、三等奖各1项，广西医药卫生适宜技术推广三等奖1项，百色市科技创新二等奖1项。
【摘要】 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种慢性系统性免疫性疾病，发病机制较为复杂，可累及多器官系统。巨噬细胞是炎症和宿主防御中的一线天然免疫细胞，它们在整个人体中处于战略地位，其功能是检测、摄取和降解入侵的病原体、免疫复合物、微粒和其他有害物质，从而引起机体对病原体或受损组织产生免疫反应。该综述就巨噬细胞在系统性红斑狼疮发病机制中的作用作一总结。
【关键词】 巨噬细胞;系统性红斑狼疮;发病机制
中图分类号：R593.24+1?? 文献标志码：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.04.001
Research progress of macrophages in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus
[HJ2][HJ]
TANG Jun1， YOU Yanwu2
（1. Department of Dermatology， 2. Department of Nephrology， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）
【Abstract】 ??Systemic lupus erythematosus （SLE） is a chronic systemic immune disease with complex pathogenesis that can involve multiple organ systems. Macrophages are frontline natural immune cells in inflammation and host defense. They are in a strategic position throughout the human body. Their function is to detect， ingest and degrade invading pathogens， immune complexes， particles and other harmful substances， thereby causing an immune response to pathogens or damaged tissues. This article summarizes the role of macrophages in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus.
【Key words】 macrophages; SLE; pathogenesis
随着我国人口数量不断增加，系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）发病率也随之上升，SLE是一种多基因遗传性疾病，目前针对SLE病因尚未明确，多项研究表明，该病与遗传、感染、免疫异常等因素有关[1]。巨噬细胞能在固有免疫中发挥抗感染作用，同时在免疫调节方面也能发挥一定的效果。一旦凋亡细胞被吞噬，其细胞因子会发生一定改变，产生免疫调节因子，造成免疫耐受[2]。因此了解巨噬细胞的吞噬作用，对掌握SLE发病机制具有重要作用，而SLE患者巨噬细胞能否在吞噬凋亡细胞后，产生大量免疫调节因子，需进行深入研究[3]。因此本文就巨噬细胞在SLE发病机制中作用的研究进展作一综述，旨在为临床治疗SLE提供有效的理论依据。
1 巨噬细胞概述
巨噬细胞是先天免疫系统的重要细胞成分。几乎在每个组织中都存在巨噬细胞，它们可以表现出无数种表型，发挥各种功能作用，从而促发炎症、清除营养甚至帮助消炎[4]。巨噬细胞的表型取决于其微环境，微环境可以通过其大范围的表面受体相互作用[5]。巨噬细胞还通过维持静止状态来响应其每天摄取和清除的数十亿内源性凋亡细胞，在稳态中也起着至关重要的作用。为了履行其多种功能，巨噬细胞通过采用多种不同的效应因子状态来响应各种环境线索。在宿主保护中，通过其特定的移除功能以及针对性地选择其他免疫细胞后，发挥着至关重要的作用。巨噬细胞不仅在人体遇到病原体时参与炎症的诱导，同时也直接参与到对抗病原体的过程中。另外，它们在免疫细胞迁移过程中参与组织修复、适应性免疫系统调节等，还可以发挥相关调节作用[6～7]。
研究表明，巨噬细胞作为机体免疫的重要参与者，在炎症反应与宿主预防中发挥着重要作用[8]。MARIA等[9]研究发现，巨噬细胞在每个组织中的独特特征是由于微环境强加的，并通过表观遗传修饰来增强，在急性肾损伤中，炎症巨噬细胞被迅速招募，随后被具有伤口愈合/分辨率表型的巨噬细胞所取代。在狼疮性肾炎中，树突状细胞浸润肾脏并发挥功能来提呈抗原以及组织三级淋巴结构，以此放大炎症。总的来说，巨噬细胞在人体的免疫系统中发挥着重要作用，我们不仅在机体组织修复以及内环境平衡的维持过程中发现其产生的重要作用，在机体的新陈代谢和生长发育中，巨噬细胞同样发挥着重要作用。正因如此，延伸到有關人体多种疾病的靶向治疗方面，巨噬细胞在其中扮演着不可替代的角色。
2 巨噬细胞的起源
骨髓中的循环性单核细胞、炎性巨噬细胞和树突状细胞来自常见的髓样祖细胞[7，10]。我们关于巨噬细胞个体发育的许多知识都来自小鼠的研究，但对人类这些细胞了解甚少[10]。在小鼠中，大多数组织驻留的巨噬细胞都是卵黄囊产前播种的，并通过长寿和自我更新在整个成年期得到独立维持[11～12]。除了大脑小胶质细胞，在成年后期仍是胚胎来源的，随着小鼠年龄的增长，组织巨噬细胞在每个器官中被骨髓巨噬细胞不同程度的替换[13]。在人类体内，绝大多数器官中都能找到巨噬细胞，并且其所具备的特定功能在与之相对应的每一个器官中发挥独特作用。例如，存在于肺泡中的巨噬细胞，是处理肺泡表面活性剂必不可少的。而广泛分布于胃肠道或脂肪组织中的巨噬细胞，其重要的作用体现在维持人体内环境平衡中。因此人体所属每个器官以及周围环境在不断分化演变的过程中，不可避免的会对其特性产生影响[14～15]。胚胎来源的巨噬细胞，通常被认为在维持人体组织以及内环境状态的稳定中起着至关重要的作用;而来源于骨髓单核细胞的巨噬细胞，被发现参与宿主的防御反应，以及与宿主的炎性疾病相关[16]。随着各种实验和技术的不断发展，对于巨噬细胞起源更深层次的研究使其在疾病防控方面具有的巨大潜力得以充分发掘，也将让我们更全面地了解巨噬细胞。
3 不同巨噬细胞亚型在SLE中的作用
在过去的几年中，根据表观活性、位置和细胞表面标志物表达，巨噬细胞类型的划分越来越细。其中最具有代表性的为KAEWRAEMRUAEN等[17]将活化的巨噬细胞细分为M1、M2a、M2b和M2c亚型。M1巨噬细胞有促炎作用，并通过表达活性氧（reactive oxygen species，ROS）、补体和免疫球蛋白受体以及炎性细胞因子来协助控制感染。另一方面，M2巨噬细胞表达一组与2型免疫反应和抗炎过程相关的细胞因子。在没有适当病原体的情况下，SLE是一种明显的炎症性疾病。SLE发病机理中的一个重要理论是炎症性M1巨噬細胞可能失控。M1与M2的不平衡可能解释了失控的炎症，这是SLE的基本特征。有关研究表明，M1亚型巨噬细胞在SLE发病机理中起重要的促炎作用。此外，疾病中明显缺乏抗炎活性现象的原因考虑系M2a和M2c亚型巨噬细胞群体明显减少所致。M2b亚型巨噬细胞在实际临床病例中或直接参与了导致疾病发生的过程[4]。调节性巨噬细胞尚未在SLE中进行深入研究，尽管一些标志物的存在可能意味着它们在抑制SLE相关炎症方面具有活性。不同亚型的巨噬细胞对局部免疫反应能够产生进一步的影响，在病原体微生物感染和肿瘤免疫中其参与了各种因子协同作用调节，不仅参与免疫调节，同时参与组织修复重塑。对巨噬细胞的不同亚型诱导因素及其功能的更深层次研究，对于了解免疫反应的调节机制将会带来极大的帮助。
4 巨噬细胞中前体单核细胞对SLE的作用
越来越多的证据表明，单核细胞的激活与SLE的疾病进展有关[18～19]。单核细胞依据表面标记CD16、CD14将其分为经典型、中间型以及非经典型三个亚群，不同亚群的功能与炎症活化潜能具有显著差异[20]。经典型（CD14++CD16-）具有较强的吞噬功能;中间型（CD14++CD16+）存在较强的抗原提呈以及加工作用，同时还可表达促血管生成的相关分子[21];非经典型（CD14-CD16++）是在血管壁内实施巡逻任务，将组织浸润后可分化成巨噬细胞。研究表明，采取吸附法将中间型单核细胞去除，可显著改善SLE的临床表现[21]。单核细胞能够在抗菌肽LL-37联合肽聚糖（peptidoglycan，PGN）的影响下向中间型单核细胞极化，逐渐分化为树突细胞，随后影响适应性免疫，以此促进T细胞向Th17分化[22]。
5 巨噬细胞移动抑制因子对SLE的作用
巨噬细胞移动抑制因子（migration inhibitory factor，MIF）是一种多效性炎性细胞因子，在先天和适应性免疫中具有上游调节作用，并与包括类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）和SLE在内的自身免疫疾病的发病机制有关[23]。MIF是与自身免疫性炎性疾病发病机理相关的细胞因子。有证据表明MIF在促炎细胞因子的正反馈回路中起作用，并可能使SLE的炎症过程永久存在[22]。在病理情况下，MIF在SLE中的作用可能是通过免疫复合物在微脉管系统中的沉积诱导炎症部位巨噬细胞的迁移和活化。趋于诱导巨噬细胞在正反馈回路中产生高水平的MIF和肿瘤坏死因子α（TNF-α），从而促进炎症和随后的组织损伤[24]。
6 巨噬细胞在狼疮性肾炎中的作用
狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）是SLE危及生命的并发症。各种生长因子、细胞因子和趋化因子与SLE的发展有关。然而，LN发展的病理生理过程仍不清楚。研究者对在LN中的巨噬细胞进行了研究，表明间质CD68+单核吞噬细胞浸润与疾病的活动性有关[25～26]。通过免疫组织化学和流式细胞术分别在LN活检以及小鼠SLE模型中鉴定了巨噬细胞的其他几种亚型[27]。然而，在肾炎的情况下，这些细胞中每一种确切的致病和/或保护功能仍然未知。
使用分子谱分析，来自肾病小鼠的肾巨噬细胞具有混合的炎症、抗炎和伤口愈合特征，更像是交替激活的特征，可能反映了未解决的炎症[28]。在小鼠模型中进行的实验表明，凋亡细胞衍生的DNA诱发了狼疮样疾病，小鼠的类似的实验显示，肾脏被具有交替激活的M2样的Ly6Clo/F4/80hi巨噬细胞浸润[29]。在类狼疮小鼠的肾损伤中，趋化因子抗体可抑制巨噬细胞标志物F4/80和巨噬细胞衍生因子CCL22的表达，表明巨噬细胞在LN中发挥着重要作用[30]。这些发现已被其他模型的研究所证实[31～32]。有研究表明[33]，通过检测LN患者尿液中的CD11c巨噬细胞，发现其可能参与了LN肾小管间质损伤的发病机制。
7 小结
SLE是一种多因素自身免疫性疾病，可影响多个末端器官，临床表现复杂多样，血清中有以抗核抗体为主的多种致病性抗体存在，真正的发病机制目前尚未完全明确。巨噬细胞参与SLE等自身免疫性疾病的发病与进展过程，其作为一类重要的人体固有免疫细胞能够在多个方面介导SLE的发生、发展。除巨噬细胞在SLE发病机制中具有重要作用外，巨噬细胞中前体单核细胞以及移动抑制因子同样在SLE发病机制中具有重要作用，且巨噬细胞在LN发病机制中的作用也应同样引起重视，因此对巨噬细胞在SLE发病机制的深入研究将为患者诊治的新靶点提供有力的理论依据。
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（收稿日期：2020-07-20 修回日期：2020-08-24）
（编辑：潘明志）
基金项目：国家自然科学基金（81860296）
作者简介：唐俊，女，主治医师，医学学士，研究方向：系统性红斑狼疮。E-mail：276924323@qq.com
通信作者：尤燕舞。E-mail：youyanwu@163.com
[本文引用格式]唐俊，尤燕舞.巨噬细胞在系统性红斑狼疮发病机制中的研究进展[J].右江医学，2021，49（4）：241-245.
