宫颈癌发病因素与早期预防的研究进展

    韦小琼 易雪丽

    【关键词】 宫颈癌;人乳头瘤病毒;预防;疫苗;筛查

    中图分类号：R737.33?? 文献标志码：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.04.016

    宫颈癌是妇女常见的恶性肿瘤之一，其发病率仅次于乳腺癌，在全球女性癌症死因中排名第二位，全球每年大约有50万新发病例，约20万人死亡[1];我国每年子宫颈癌新发病例约10万人，死亡人数约3万[2]，近年来，我国宫颈癌的发病率和病死率呈上升趋势，且出现年轻化倾向。宫颈癌的发生是由遗传因素等内因和人乳头瘤病毒（HPV）感染等多种外因共同作用的结果。现将宫颈癌的发病因素以及预防措施综述如下。

    1 宫颈癌的病因

    1.1 HPV感染

    大量的流行病学和基础研究均已证实，HPV感染是导致子宫颈癌发病的必要条件，高危型HPV持续感染是子宫颈癌及其癌前病变的主要病因，其中以HPV16、HPV18型最密切。KJAER等[3]对8656名妇女进行调查研究，继而随访观察13.4年發现：持续性高危型HPV感染与宫颈癌密切相关。当高危型HPV感染宫颈上皮细胞后，可使细胞增殖机制失去控制而永生化，HPV基因的表达使微小病变可能得以逐步积累，并发展成宫颈癌。目前已知的HPV亚型约200种，有40多种好发于生殖器及肛门部位，其中约70%的子宫颈癌病例是HPV16和HPV18型引起的[4]。

    1.2 其他生殖道病原体感染

    某些微生物的感染增加了生殖道对HPV的易感性，其与高危型HPV感染协同作用共同促进了宫颈癌前病变或宫颈癌的发生。李霞等人[5]研究发现，宫颈慢性疾病患者发生HPV感染概率是无宫颈疾病者的1.6倍，生殖道感染发生宫颈癌前病变是无感染者的17.7倍;我国HIV阳性女性的HPV感染率显著高于一般女性的HPV感染率[6];单纯疱疹病毒（HSV-Ⅱ）感染可增加患宫颈癌的危险，并与HPV有联合作用[7];幽门螺杆菌（Hp）感染可能在慢性宫颈炎症向宫颈癌的转变过程中起着一定的病因学作用[8]。

    1.3 行为危险因素

    1.3.1 性行为

    研究表明宫颈癌发病与性生活过早、性生活过频及多个性伴侣、不洁性生活呈正相关。≥21岁有初始性行为的女性患宫颈癌风险低于15～16岁有初始性行为者[9]。这可能与青春期女性的宫颈正处在鳞状上皮化生阶段，对外界的致癌物和促癌物质的刺激十分敏感有关。俞顺章[10]研究表明，有婚外性伴侣（1个或2个以上）的女性宫颈癌发病的相对危险度为1.63和2.06。与高危男性（包括曾患过性病、阴茎癌或前妻患有宫颈癌等）发生性行为的女性宫颈癌发病率更高[11]。

    1.3.2 分娩因素

    研究表明[12]妊娠期妇女的HPV感染率明显高于非妊娠期健康妇女，且感染率随妊娠进展而逐渐上升，其中高危亚型尤为明显。分娩次数超过2次者在宫颈癌患者中所占比例明显高于健康人群，阴道分娩≥4次者患病的危险性较≤1次者增加约2倍[13]。其原因可能是妊娠时体内雌孕激素水平升高，局部免疫状态改变等因素增加了HPV感染机会;多次分娩刺激和损伤宫颈使得病原微生物入侵和感染概率增加，在宫颈移行带区鳞状上皮化生、不断自行修复过程中导致异常增生，引起宫颈上皮内瘤变及癌变[14]。

    1.3.3 口服避孕药（OC）

    对于OC与宫颈癌发病的相关性，目前尚无定论。ZHAO等[15]调查显示，使用口服避孕药避孕者感染HPV的风险是未服用者的2.94 倍，同时在HPV感染的宫颈细胞体外培养和动物实验中，类固醇性激素被证实能导致癌变[16]。而有研究发现，使用OC少于5年者并不增加宫颈癌发病危险度，OC服用时间与宫颈癌发病是否存在相关性有待进一步研究。

    1.3.4 吸烟

    研究结果表明，吸烟及被动吸烟与宫颈癌及其癌前病变的发生有关。吸烟和被动吸烟可使宫颈黏液中尼古丁和可铁宁的含量升高，从而降低宫颈的免疫防护，使其更容易感染HPV，最终导致宫颈癌的发生。逯彩虹等[17]研究显示，吸烟女性患宫颈癌的比例是非吸烟女性的1.98倍。朱静等人[18]研究发现，被动吸烟的接触时间及强度与浸润性宫颈癌发病有相关性，接触时间≥10年及每天被动吸烟时间≥5 h者发生宫颈癌的危险性增加。

    1.3.5 营养与饮食

    近些年，营养与宫颈癌相关性研究越来越受到关注。PIYATHILAKE等[19]进行了2年的前瞻性随访调查研究表明：高危型HPV感染者中叶酸缺乏的人群更容易患宫颈癌。而补充叶酸可有效抑制宫颈癌细胞的增殖，促进凋亡[20]。微量元素硒具有广泛抗肿瘤作用，它可以抑制肿瘤细胞的增殖[21]，而铜是宫颈癌发病的危险因素之一，铜的摄入量与宫颈癌风险性有关[22]。此外，KIM等[23]研究发现，摄入维生素A、维生素C和维生素E的总量与宫颈癌风险呈负相关，适当多摄入深绿色、深黄色的水果以及蔬菜可以使女性患CINⅢ的风险下降接近50%。

    1.4 遗传因素

    高危型HPV虽是诱发宫颈癌的重要病原体，但只有少数的HPV感染者最终罹患宫颈癌，说明除了以上所述的各种外在因素外，还有内在因素即遗传因素。王甲甲等[24]研究认为，宫颈癌具有一定的遗传易感性，宫颈癌基因型携带者更倾向于HPV感染的持续和复发。张淞文等[25]研究发现，宫颈癌患者中一、二级血亲患子宫癌和宫颈癌的比例显著高于对照组。近年来研究发现人类白细胞抗原（HLA）基因族与浸润性宫颈癌有关;而肿瘤坏死因子（TNF）基因、干扰素（IFN）基因以及一些趋化因子及其受体和其他免疫相关基因的位点也相继被证实与宫颈癌易感性有关[26～27]。

    2 宫颈癌的预防

    2.1 疫苗接种

    疫苗接种是预防宫颈癌最经济最有效的一级预防手段，目前已经研发上市的预防性HPV疫苗有4种，包括国产双价和进口双价HPV疫苗（HPV16/18）、四价HPV疫苗（HPV6/11/16/18）和九价HPV疫苗（HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58），主要针对引起全世界70%以上宫颈癌的高危HPV16型和18型。预防性HPV疫苗适合接种年龄在全球范围内是9～45岁，在目标年龄（9～14岁）及初次性生活前接种该疫苗效果最好[28～29]。当前使用的预防性HPV 疫苗是安全有效的，接种HPV疫苗的获益大于风险。

    2.2 宫颈癌筛查

    从HPV感染到宫颈癌发病历时数年到十几年，为宫颈癌早期筛查提供了有利的条件。早期进行宫颈癌筛查，是降低宫颈癌病死率的最佳方式。美国等发达国家已全面实施了宫颈癌筛查且宫颈癌病死率已经下降了70%。子宫颈癌筛查方法有多种，如薄层液基细胞学（TCT）检测、HPV-DNA检测法、电子阴道镜检测、组织病理学检测等。筛查的起始年龄和终止年龄各国略有不同，WHO建议在30岁或以上的女性中筛查[30]，美国推荐21岁以上[31]，欧洲定为25岁以上，我国推荐筛查在25～30岁[32～33]。65岁及以上女性若既往10年内每3年1次连续3次细胞学检查无异常或每5年1次连续2次HPV检测阴性，无CIN病史，则不需要继续筛查。

    2.3 开展健康教育，提高知晓率

    调查研究表明[34～35]，国民对宫颈癌相关知识、HPV疫苗、子宫颈癌筛查等认知水平普遍较低。为了从源头上预防宫颈癌的发生发展，我国应充分利用社会各界力量，通过多种宣传形式，大力开展健康教育活动，提高大众对宫颈癌防控意识，在宫颈癌综合防控项目中，健康教育必须贯穿始终。

    3 小结

    高危型HPV持续感染是女性宫颈癌及其癌前病变的主要病因，而早婚、早产、多产、性行为、吸烟、长期使用口服避孕药等多种因素在肿瘤发生中起了重要作用。因此，倡导健康生活理念，建立健康的行为和生活方式，避免高危因素、去除病因及宫颈筛查是预防宫颈癌的关键。

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    （收稿日期：2021-02-22 修回日期：2021-03-12）

    （编辑：王琳葵 梁明佩）

    基金项目：国家自然科学基金（31860313）

    作者简介：韦小琼，女，副主任医师，医学学士，研究方向：疾病预防控制。E-mail：wxq-2003515@163.com

    [本文引用格式]韦小琼，易雪丽.宫颈癌发病因素与早期预防的研究进展[J].右江医学，2021，49（4）：315-318.