Wnt/β-catenin信号通路相关环状RNA在肺癌中的研究进展

2022.07.18

王灵霞?严玉兰

【摘要】环状RNA（circRNA）是转录组中普遍存在的一种封闭成环RNA分子，参与癌症在内的多种疾病进展。Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路控制着许多驱动癌症发展的细胞过程，circRNA的异常表达可通过包括Wnt/β-catenin信号通路在内的多种特定信号通路促进癌症的发生和发展。近年来多项研究表明Wnt/β-catenin信号通路相关circRNA在肺癌中作为新的生物标志物和治疗靶点的潜能。该文就Wnt/β-catenin信号通路相关circRNA对肺癌的影响做一综述，以期为肺癌诊治研究提供新的思路。

【关键词】环状核糖核酸;肺癌;Wnt/β-catenin信号通路

Research progress on circular RNA related to Wnt/β-catenin signaling pathway in lung cancer Wang Lingxia， Yan Yulan. School of Medicine， Jiangsu University， Zhenjiang 212013， China

Corresponding author， Yan Yulan， E-mail： ylyan2005@ 163. com

【Abstract】Circular RNA （circRNA） is a ubiquitous closed-loop RNA molecule in the transcriptome， which is involved in the progression of many diseases including cancer. The Wnt/β-catenin signaling pathway controls various cellular processes that drive the development of cancer. The abnormal expression of circRNA can promote the occurrence and development of cancer through a variety of specific signaling pathways including the Wnt/β-catenin signaling pathway. In recent years， many studies have shown that the Wnt/β-catenin signaling pathway-associated circRNA has the potential as a novel biomarker and therapeutic target in lung cancer. In the article， the effect of circRNA related to the Wnt/β-catenin signaling pathway on lung cancer was reviewed， aiming to provide novel ideas for the diagnosis and treatment of lung cancer.

【Key words】Circular RNA;Lung neoplasm;Wnt/β-catenin signaling pathway

肺癌的发病率和病死率在恶性肿瘤中位居首位[1]。肺癌可分为两大类：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC又主要包括大细胞癌、鳞癌、腺癌和腺鳞癌。研究表明，肺癌患者的生存率与分期密切相关，随着疾病进展，其5年生存率从ⅠA期的82%逐渐下降到Ⅳ期的6%[2]。因此，研究肺癌发生发展的分子机制、寻找肺癌生物标志物和探索新的治疗靶点至关重要。环状RNA（circRNA）是一类长度至少为几百个核苷酸，没有5和3末端的闭合环状非编码RNA，其异常表达能够通过Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路在内的多种信号通路调控肺癌细胞增殖、迁移、凋亡等能力[3]。关于circRNA与Wnt/β-catenin信号通路相互作用调控靶基因是近年来肺癌基础研究的热点，但目前尚缺乏归纳总结。本文就Wnt/β-catenin信号通路相关circRNA对肺癌的影响进行综述，以期为肺癌的诊断寻找新的生物标志物和潜在疗法。

一、circRNA的生物学功能

circRNA是转录组中普遍存在的一种封闭的成环RNA分子。由于缺乏5和3末端，它们不易被RNA酶降解，因此比线性RNA更稳定。根据来源，circRNA分为外显子circRNA （ecircRNA）、内含子circRNA （ciRNA）、外显子和内含子组合的circRNA（EIcircRNA）[4]。作为广泛表达的非编码RNA，circRNA主要有以下4种功能：①充当微小RNA（miRNA）海绵，ecircRNA大多数包含miRNA應答元件，可作为miRNA海绵有效吸附miRNA并阻止它们与靶mRNA相互作用，调控mRNA的表达和蛋白质的翻译[5]。②调节基因转录，circRNA已被证明可调节亲本基因的转录，如主要位于细胞核中的EIcircRNA通过互补序列与U1小分子核糖核蛋白体（snRNP）相互作用促进亲本基因的转录[4]。③circRNA可与RNA结合蛋白（RBP）结合控制基因表达，如环状盲肌蛋白（circMBL）及其侧翼内含子含有保守的MBL结合位点，该位点与MBL特异性结合，当MBL表达过量时，通过与mRNA线性剪切竞争，促进circMBL的产生从而减少自身相关mRNA的产生，circMBL又可通过与过量的MBL结合，降低细胞中MBL的水平[6]。④编码蛋白，有研究显示部分具有内部核糖体进入位点（IRES）的circRNA能够参与蛋白质的翻译，且在鼠和人成肌细胞分化过程中具有IRES的circ-ZNF609包含有起始密码子和终止密码子的开放阅读框，可翻译产生蛋白质控制成肌细胞增殖[7]。

二、circRNA在肺癌中的表达及意义

1. 早期诊断价值

circRNA在肺癌中的异常表达可为肺癌的临床早期诊断提供新的研究方向。据报道，在NSCLC癌组织、NSCLC细胞株和对吉非替尼耐药的细胞株及对化学治疗耐药的NSCLC患者外周血中，hsa_circRNA_012515表达显著增加，且其表达量与疾病分期相关，与Ⅰ/Ⅱ期的NSCLC患者相比，Ⅲ/Ⅳ期的hsa_circRNA_012515的表达明显上调。此外，诊断的受试者操作特征（ROC）曲线下面积为0.89，证实了hsa_circRNA_012515的表达与总生存期和无进展生存期有关，提示hsa_circRNA_012515具有良好的临床意义，可用于NSCLC的早期筛查[8]。

2. 治疗价值

目前，关于癌症的靶向治疗是众多学者的研究重点，研究表明，circRNA可通过影响肺癌细胞的各种生命过程参与肺癌的发生发展，有望成为肺癌分子治疗的靶点。Li等[9]的研究显示，hsa_circ_0087862在NSCLC癌组织中表达增加，且与预后不良有关。hsa_circ_0087862下调显著减弱了NSCLC细胞活力、迁移和侵袭能力，并诱导了细胞的凋亡，体内外研究证实过表达hsa_circ_0087862促进NSCLC进展;功能测定表明，hsa_circ_0087862可能通过靶向miR-1253上调Ras相关蛋白（Rab-3D）表达，在NSCLC中发挥其致癌作用。因此，hsa_circ_0087862有望成为未来治疗NSCLC的靶点。Xu等[10]利用微阵列技术揭示了hsa_circ_0000326过表达与人类肺腺癌的肿瘤分期、淋巴结转移和肿瘤分化程度相关，这预示着hsa_circ_0000326可能是肺腺癌患者潜在治疗的靶标。

3. 预后评估价值

部分circRNA与肺癌患者不良预后相关，据此有望调整治疗方案延长患者生存时间。如通过调控转化生长因子-β（TGF-β）可影响肺癌患者的预后，TGF-β既能抑制癌前细胞导致的肿瘤进展，也可促使肿瘤的扩散[11]。Huang等[12]观察到circRNA上皮剪接调节蛋白-1（circESRP1）通过抑制TGF-β通路增强了SCLC细胞药物敏感性，且与亲代化学敏感性细胞相比，化学治疗耐药细胞中的circESRP1表达下调，在获得性化学治疗耐药患者来源的异种移植模型中，进一步证实circESRP1高表达和TGF-β/Smad通路抑制均可提高肿瘤对化学治疗的敏感性，改善预后。研究提示circESRP1可以用于对化学治疗耐药的SCLC患者的治疗，有望成为NSCLC患者预后生物标志物和潜在的治疗靶点。

三、Wnt/β-catenin信号通路与肺癌

Wnt基因由Nusse等在1982年于小鼠乳腺癌模型中发现，当时被命名为INT1基因。Wnt蛋白是一种分泌型糖脂蛋白，它是细胞死亡特异性、细胞增殖和不对称细胞分裂控制所必需的。Wnt信号通路分为经典的β-catenin依赖性途径和非经典的β-catenin非依赖性途径[13]。经典Wnt信号通路即Wnt/β-catenin信号通路。在肺生理过程中，已有多项关于Wnt信号传导的研究，且大多侧重于β-catenin依赖性途径。

1. Wnt/β-catenin信号通路

在缺乏Wnt的经典途径中，由轴抑制蛋白（AXIN）、大肠腺瘤息肉蛋白（APC）、酪蛋白激酶1α（CK1α）及糖原合成酶3β（GSK3β）组装成β-catenin破坏复合物，通过磷酸化β-catenin丝氨酸和苏氨酸位点，使β-catenin被靶向泛素化降解。Wnt存在时，Wnt蛋白将与靶细胞膜上的卷曲受体（FZD）结合，则在Wnt、FZD、LDL受体相关蛋白（LRP）、蓬乱蛋白（DVL）和AXIN之间形成受体复合物。在这种活性复合物中，DVL磷酸化并最终抑制GSK3β，从而导致非磷酸化β-catenin增多，终止蛋白酶体水解破坏β-catenin，β-catenin隨后在细胞质中积聚并转至细胞核。在细胞核中β-catenin增加可以增强其与T细胞因子（TCF）/淋巴样增强因子（LEF）或其他转录因子协同调节因子的相互作用，如靶基因c-myc、周期蛋白D1（cyclinD1）等发挥转录激活作用[13]。

2. Wnt/β-catenin信号通路与肺癌进展

肿瘤耐药性和上皮-间充质转化（EMT）是肿瘤侵袭和转移的关键，近年研究显示这与肿瘤干细胞的存在密切相关。Wnt/β-catenin信号通路可促使NSCLC具有癌干细胞样特性和EMT表型。Liu等[14]报道，Oct4/Nanog异位共表达使NSCLC细胞具有癌干细胞特性，包括自我更新、耐药性、EMT和高致瘤能力，进一步研究显示Oct4/Nanog可能由Wnt/β-catenin信号通路激活来调控耐药性和EMT变化，而沉默β-catenin则抵消了这一作用。此外Wnt/β-catenin信号通路成分的变化可影响肺恶性肿瘤进程，如Xu等[15]发现NSCLC中Wnt1和β-catenin的表达改变是预后不良的标志物。

Wnt途径的负性调节因子可通过抑制经典Wnt途径对肺癌细胞显示出明显的抗肿瘤作用，提示Wnt/β-catenin信号通路相关分子在肺癌治疗中的潜力。其负性调节因子包括Wnt抑制因子1 （WIF1）、分泌型卷曲相关蛋白（sFRP）家族和Dickkopf（DKK）家族成员。

WIF1是Wnt信号传导的分泌型拮抗剂，Hsieh等（1999年）的研究显示WIF1在胞外识别并结合Wnt蛋白。Luo等[16]的研究表明，WIF1可能通过PI3K/Akt/mTOR途径诱导NSCLC细胞自噬，并随后降低DVL-2和下游分子β-catenin的表达水平，进一步抑制Wnt信号传导，从而调节NSCLC细胞的增殖和凋亡。此外，用过表达WIF1的基因载体和自噬激动剂联合转染可有效增强WIF1对NSCLC细胞的抑制作用，这可能成为治疗NSCLC的新策略。

sFRP家族是Wnt通路的主要拮抗因子，可通过与FZD受体竞争细胞外Wnt配体来调节Wnt/β-catenin信号通路。Schlensog等[17]研究阐明，肺腺癌细胞中sFRP3的表达明显降低，并且sFRP3的DNA甲基化水平升高。该研究还证实sFRP3可能通过与Wnt1结合而阻断了Wnt1-FZD受体的相互作用，进一步降低了Wnt靶基因的表达并以Wnt1依赖性的方式抑制了细胞的增殖。

DKK3是经典Wnt信号最典型的拮抗剂之一。Yue等（2008年）报道，由于DKK3启动子高甲基化，与正常组织相比，DKK3在肺癌组织中的表达明显减低。其重新激活可以诱发细胞周期阻滞和凋亡，延缓细胞生长，降低癌细胞的侵袭能力，并增强顺铂耐药细胞株对顺铂的敏感性，这可能是由于β-catenin、基质金属蛋白酶-7（MMP-7）、survivin、c-myc和cyclinD1表达降低所致[18]。

四、Wnt/β-catenin信号通路相关circRNA对肺癌的影响

circRNA可通过与Wnt/β-catenin信号通路相关的分子相互作用调控基因表达影响转录过程，促进癌症的进展。肺癌的相关研究显示，多种circRNA可通过靶向miRNA与Wnt/β-catenin信号通路相互作用调控肺癌生物过程。Gao等[19]报道，circ-SOX4高表达可促进Wnt途径的活性，而circ-SOX4低表达抑制Wnt途径的活性。同时该研究进一步揭示circ-SOX4可通过靶向miR-1270 /多形性腺瘤基因样蛋白2 （PLAGL2）轴和激发Wnt途径来促进肺腺癌的发展。

E3泛素蛋白连接酶（ITCH）主要通过降解磷酸化的DVL-2来阻遏癌症中的Wnt/β-catenin信号通路。Wan等[20]报道，与癌旁组织相比，circ-ITCH在肺癌组织中的表达显著降低，并且与晚期TNM分期有关，此外circ-ITCH可抑制A549和NIC-H460细胞增殖，进一步的实验表明，circ-ITCH可以作为致癌miRNA-7和miRNA-214的海绵，上调ITCH并抑制Wnt/β-catenin信号通路的激活。Tian等[21]报道hsa_circ_0043256过度表达可抑制NSCLC细胞增殖并诱导细胞凋亡，而hsa_circ_0043256的敲低则相反，hsa_circ_0043256还可作为miR-1252的海绵上调Wnt/β-catenin信号通路抑制剂ITCH。上述研究提示circ-ITCH和hsa_circ_0043256在肺癌中通过促进ITCH的表达抑制Wnt/β-catenin信号通路而发挥抑瘤作用。

Gao等[22]报道hsa_circ_0007059可通过结合

miRNA-378导致肺癌细胞A549和H1975中Wnt3a和β-catenin的表达水平降低，从而抑制Wnt/β-catenin信号通路级联反应的激活。Li等[23]的研究发现hsa_circ_0058124在肺癌组织中高表达，

hsa_circ_0058124沉默可抑制肺癌细胞活力、克隆形成、迁移和侵袭，同时促进凋亡，并抑制Wnt/β-catenin信号通路中的β-catenin表达，miRNA-1297抑制剂则可消除这种抑制作用，表明hsa_circ_0058124可能与miRNA-1297结合而影响Wnt/β-catenin信号通路发挥致癌作用。

研究表明沉默信息调节因子1（SIRT1）对激活Wnt/β-catenin信号通路有促进作用[24]。miR-135a-5p与SIRT1的3-非翻译区结合并降低其表达，circ_001946以miRNA-135a-5p依赖性方式上调SIRT1表达并激活A549和H1299肺癌细胞系中的Wnt/β-catenin信号通路而促进肺癌细胞的增殖[25]。DKK1是Wnt/β-catenin信号通路的抑制剂，可解除LRP5/6与FZD相互作用并抑制该通路。Yao等[26]研究显示，circ_0006427通过海绵吸附miRNA-6783-3p抑制肺腺癌细胞增殖、迁移、侵袭和EMT进展，同时上调DKK1的表达水平使Wnt/β-catenin信号通路失活，提示circ_0006427可调控miRNA-6783-3p/DKK1轴和Wnt/β-catenin信号通路进而阻止肺腺癌的进展。

除circRNA-miRNA调控外，circRNA通过直接调节基因转录，蛋白质翻譯和其他机制来调控Wnt/β-catenin信号通路和癌症的发展。circ_ 001569高表达上调TCF4、Wnt1和β-catenin的表达，从而激活Wnt/β-catenin信号通路并增强A549和H1299细胞的增殖[27]。hsa_circ_000984激活Wnt/β-catenin及促进NSCLC细胞的侵袭、增殖、迁移和EMT[28]。Lv等[29]发现叉头框蛋白M1（FOXM1）在肺腺癌中上调，其转录激活了来自MMP-2的circ_0039411（也称为circ-MMP-2）的表达，而MMP-2是β-catenin的已知下游靶标。证明FOXM1可协助β-catenin核转位进而促进下游基因的启动，此外，在敲减circ_0039411表达后FOXM1阻碍了肺腺癌的体内外生长和转移，并通过RIP分析验证推测circ_0039411可通过募集胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白3（IGF2BP3）增强FOXM1 mRNA的稳定性，由此可见，circ-MMP-2可通过复杂的正反馈环调控Wnt/β-catenin信号通路，为找寻肺癌潜在的治疗靶点提供了新方向。

肺癌中circRNA与Wnt/β-catenin信号通路的相关研究见表1，调控机制见图1。

五、结论与展望

肺癌是全球癌症死亡的首要原因。尽管近年来肺癌的诊断和治疗取得了进步，但是肺癌患者的存活率仍然很低。因此，研究肺癌细胞的调控机制对于开发新的治疗靶标至关重要。circRNA是癌症研究的新领域，参与肺癌的重要生物过程。现已证实，circRNA可调节与肿瘤发生、转移、侵袭、恶性转化和信号转导密切相关的下游靶标。在介导肺癌发生的多种信号通路中，Wnt/β-catenin信号通路的复杂失调作为肺癌发生的重要因素之一，可能参与控制或部分控制着肺癌的发生过程及疾病进展等。在肺癌中，circRNA与Wnt/β-catenin信号通路相互作用，可能作为miRNA的“海绵”，或调节这一途径的关键分子，如Wnt、FZD和β-catenin。Wnt/β-catenin信号通路相关circRNA可能成为新型生物标志物、阻断或根除肺癌的新治疗靶点，因此进一步探究这种相互作用的具体机制将为未来肺癌的临床诊治带来更有效方案。

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（收稿日期：2020-11-18）

（本文編辑：林燕薇）