支气管扩张症患者感染多重耐药铜绿假单胞菌的影响因素分析

    彭连军?王红嫚?李有霞?范绍辉?阳曼丽

    【摘要】目的 探討支气管扩张症患者感染多重耐药铜绿假单胞菌（MDRP）的影响因素，为临床合理应用抗菌药物、减少多重耐药菌的产生提供科学依据。方法 回顾性分析因支气管扩张症伴感染导致住院且痰培养分离出铜绿假单胞菌（PA）的患者病历资料，依据药物敏感试验结果分为MDRP组与非MDRP组，采用t检验、χ2检验和Wilcoxon秩和检验对临床资料进行初筛，再行Logistic逐步回归分析，探讨MDRP感染的影响因素。结果 共纳入98株PA，其中MDRP组34株，非MDRP组64株，经统计分析，近1年住院次数（OR = 2.419，95%CI 1.559 ～ 3.752，P < 0.001）、ICU/呼吸重症监护病房（RICU）入住史（OR = 4.486，95%CI 1.290 ～ 15.602，P = 0.018）、咯血（OR = 4.702，95%CI 1.110 ～ 19.918，P = 0.036）是MDRP感染的影响因素。结论 近1年频繁住院、ICU/RICU入住史、咯血是MDRP感染的重要危险因素。

    【关键词】支气管扩张症;铜绿假单胞菌;多重耐药菌;耐药性

    Risk factors for infection of multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa in patients with bron-chiectasis Peng Lianjun， Wang Hongman， Li Youxia， Fan Shaohui， Yang Manli. Department of Respiratory and Critical Care Medicine， the Fifth Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Zhuhai 519100， China

    Corresponding author， Wang Hongman， E-mail： 2496453591@ qq. com

    【Abstract】Objective To explore the risk factors for the infection of multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa （MDRP） in patients with bronchiectasis， and to provide scientific basis for the rational application of antimicrobial agents and the reduction of multi-drug resistant bacteria （MDROs）. Method Retrospective analysis was performed on the data of patients who hospitalized with bronchiectasis associated with infection and isolated Pseudomonas aeruginosa （PA） from sputum culture. These cases were divided into MDRP group and non-MDRP group according to drug sensitivity results. Students-test， Chi-square test or Wilcoxon rank sum test was used to screen the clinical data， and then Logistic stepwise regression analysis was performed to explore the independent risk factors for MDRP infection. Results A total of 98 PA strains were collected， including 34 in the MDRP group and 64 in the non-MDRP group. Statistical analysis showed that hospitalization frequency in the recent one year （OR = 2.419，95%CI 1.559-3.752，P < 0.001）， ICU/RICU hospitalization history （OR = 4.486，95%CI 1.290-15.602，P = 0.018）， hemoptysis （OR = 4.702，95%CI 1.110-19.918，P = 0.036） were independent risk factors for MDRP infection. Conclusion Frequent hospitalization in the recent one year， ICU/RICU hospitalization history， hemoptysis are important risk factors for MDRP infection， and identification of these characteristics is beneficial to the prevention and treatment of MDRP.

    【Key words】Bronchiectasis;Pseudomonas aeruginosa;Multi-drug resistant bacteria;

    Drug resistance

    铜绿假单胞菌（PA）是支气管扩张症中检出率最高的致病菌[1-3]。一般而言，特定病原体鉴定和抗菌药物敏感性甄别至少需要48 ～ 72 h，在此期间大部分支气管扩张症伴感染患者会接受初步的经验性抗菌药物治疗。不适当的初始抗菌药物治疗（IIAT）被认为是医院死亡的重要危险因素，也是可进行干预的重要危险因素[4]。为了使初始抗菌药物能覆盖可能的病原菌，尤其是耐药菌，临床可能增加应用广谱抗菌药物或者联合应用抗菌药物的频率，导致多重耐药菌（MDRO）的出现[5]。了解多重耐药铜绿假单胞菌（MDRP）感染的危险因素，对初始经验性抗菌药物治疗阶段识别MDRP至关重要，也有助于提高初始抗菌药物治疗的合理性。本研究对近年我科支气管扩张症伴感染患者PA药物敏感试验（药敏试验）结果进行分析，进一步研究MDRP感染的危险因素，以期为临床合理应用抗菌药物、减少MDRO的产生提供科学依据。

    对象与方法

    一、研究对象

    通过医院信息系统调阅我科2017年1月至2019年12月出院的符合支气管扩张症伴感染的病历共613份，经过纳入标准及排除标准筛查后，纳入该研究的对象共有94份病历98株PA。观察指标为药敏试验结果、人口统计学资料、病史资料、临床症状、辅助检查结果等。该研究经过医院伦理委员会审批同意。

    二、病例纳入与排除标准

    纳入标准：2017年1月至2019年12月出院第一诊断为支气管扩张症（ICD-10编码：J47.X00）、支气管扩张症伴感染（ICD-10编码：J47.X03）、支气管扩张症伴咯血（ICD-10编码：J47.X01）的住院患者为研究对象。确保每份病例达到以下标准：①符合《2012年成人支气管扩张症诊治专家共识》关于支气管扩张症诊断标准;②此次因以下症状的显著恶化而入院，如咳嗽咳痰频率增加、痰量增加、脓性痰增加或痰液不易咳出、腋温超过37.2℃、新出现咳血或咳血量明显增加、疲劳、喘息、呼吸困难等。纳入菌株：PA来自于上述病例经气管咳出的痰液标本，当次住院期间多次培养为同种同源PA，认定为同一菌株。

    排除标准：①当次住院不以治疗支气管扩张症伴感染为主要目的;②检验科提示污染菌可能，再次痰培养未找到同一致病菌;③痰培养前痰涂片提示为不合格标本;④30 d内重复住院病例的PA。

    三、方 法

    通过详细查阅病历资料，本研究中记錄PA对10种代表性抗菌药物（哌拉西林钠/舒巴坦钠、头孢他啶、头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、环丙沙星、多黏菌素E）的药敏特征、人口统计学资料（年龄、性别）、病史资料[近1年住院次数、近30 d是否使用抗菌药物、ICU/呼吸重症监护病房（RICU）入住史]、临床症状（发热、咯血）、辅助检查结果（入院时白蛋白、入院时白细胞、入院时降钙素原、支气管扩张累及肺叶个数）。计算受累肺叶时，左肺舌叶作为一个肺叶计算[6]。

    四、统计学处理

    应用SPSS 25.0进行数据分析。对于连续性资料，首先进行正态性检验，对满足正态分布的资料，以表示，组间比较采用t检验;否则采用M（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。对于分类资料，用例（%）表示，采用χ2检验。将初筛中P < 0.05的因素纳入Logistic逐步回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

    结果

    一、PA的药敏特征

    3年间共有因支气管扩张症伴感染导致住院的患者613例，其中94例患者检出108株PA，经排除标准筛查后共98株PA纳入研究，见表1。按其药敏特征，将药敏结果具有多重耐药特征的34株纳入MDRP组，其余64株纳入非MDRP组。

    二、支气管扩张症患者感染MDRP的影响因素初筛

    影响因素初筛显示，年龄、性别、病程、近1年住院次数、ICU/RICU住院史、咯血、白蛋白、累及肺叶个数可能与支气管扩张症患者感染MDRP有关（P均< 0.05），见表2。

    三、支气管扩张症患者感染MDRP影响因素的Logistic逐步回归分析

    将年龄、性别、病程、近1年住院次数、ICU/RICU住院史、咯血、白蛋白、累及肺叶个数纳入Logistic逐步回归分析（方法为向前：有条件，α进入= 0.05，α除去= 0.10）。结果显示2组间近1年住院次数（OR = 2.419，95%CI 1.559 ～ 3.752，P < 0.001）、ICU/RICU入住史（OR = 4.486，

    95%CI 1.290 ～ 15.602，P = 0.018）、咯血（OR = 4.702，95%CI 1.110 ～ 19.918，P = 0.036）是支气管扩张症患者感染MDRP的影响因素，见表3。

    讨论

    PA能形成生物膜，为其提供了对抗人体免疫系统的物理和化学保护，从而减少了在全身使用抗菌药物时的暴露[7]。其具有快速适应肺部慢性炎症的能力，并具有容易产生耐药的特点[8]。据全国耐药细菌监测网（CARSS）公布的《2018年全国细菌耐药监测报告（简要版）》，2018年全国PA对碳青霉烯类药物的耐药率为19.3%，广东省为17.5%，低于我科亚胺培南耐药率（22.4%），但我院美罗培南耐药率低（1.0%），可能是本地区碳青霉烯类抗菌药物更倾向于选择亚胺培南，由于抗菌药物的选择压力，导致亚胺培南耐药率明显升高。国内有研究者发现，MDRP对亚胺培南、美罗培南耐药率达70%以上，这将明显增加IIAT，并可能导致治疗失败[9]。鉴于本研究结果，我们建议均衡选择同类抗菌药物，以避免由于抗菌药物使用习惯导致某些抗菌药物的耐药率明显增加。

    一般认为，1年内至少2次培养出PA，且间隔不少于3个月即考虑为PA定植[10]。本研究显示，近1年内多次住院、ICU/RICU住院史是MDRP感染的独立危险因素，提示对于有这些临床特征的患者，感染MDRP风险明显升高，在经验性用药阶段需要详细采集病史资料。PA感染可能是定植后复发，故对于新发现的PA应尽量清除，以减少复发[11]。相似的研究证实，社区获得性肺炎患者既往有PA感染，再次入院时PA及MDRP感染可能性增加[12]。这些研究均提示支气管扩张症患者既往住院病原菌检出情况对本次住院期间抗菌药物使用有一定参考价值。

    支气管扩张症咯血的原因目前尚未完全清楚，可能包括气道炎症致血管通透性增高、动静脉瘘、咳嗽时支气管动脉压力瞬时增高及机械性牵张致支气管动脉破裂。既往临床研究显示，咯血与疾病严重程度呈正相关，咯血者急性加重的风险增加[13]。本研究显示，咯血是MDRP感染的独立危险因素，可能是MDRP患者生理结构破坏更明显，PA更容易感染/定植导致，由于抗菌药物的选择压力及菌株变异等因素导致细菌耐药性改变，诱导MDRO产生。

    国内一项10 811名居民的多中心研究显示，男性支气管扩张症发病率高于女性，且存在地区和人群差异[14]。本研究人群中感染PA的男性患者更多，与支气管扩张症流行病学一致，初筛中性别与MDRP感染可能有关，但Logistic回归分析显示其不是MDRP感染的影响因素，可能是本研究样本量少对研究结果的影响。呼吸内科门诊抗菌药物使用率较高，而支气管扩张症患者反复出现气道感染，门诊及家庭治疗时往往会经验性抗感染治疗，故近30 d内抗菌药物使用情况未表现出统计学差异[15]。

    二代测序技术（NGS）诊断感染性疾病的敏感性、时效性均优于传统培养检测方法[16]。但其价格昂贵、干扰菌和污染菌难以排除、理解和使用数据仍存在诸多障碍等问题一直困扰着临床[17-18]。病原学危险因素研究可能为我们寻找合适的患者进行NGS检测，提高效益/成本比，也有助于临床医生排除干扰菌，厘清责任致病菌，具有重要的现实意义。

    综上所述，近1年频繁住院、ICU/RICU入住史、咯血是MDRP感染的独立危险因素，认真分析患者临床特征有利于支气管扩张症患者MDRP感染的防治。

    参 考 文 献

    [1] 汪俊美， 曾武章， 蒋彬， 徐建梅. 支气管扩张急性感染患者炎性因子表达水平与病原菌分布及耐药性分析. 中华医院感染学杂志， 2018， 28（5）： 683-685，710.

    [2] 武免免， 刘雪健， 廖明喻， 赵立， 焦光宇. 支气管扩张急性加重期病原学分布及耐药性特征分析. 中国医师进修杂志， 2019， 42（2）： 164-168.

    [3] 李达仕， 马为. 支气管扩张症的诊治现状与展望. 新医学， 2017， 48（8）： 519-523.

    [4] Guillamet CV， Vazquez R， Noe J， Micek ST， Kollef MH. A cohort study of bacteremic pneumonia： the importance of antibiotic resistance and appropriate initial therapy？ Medicine （Baltimore）， 2016， 95（35）：e4708.

    [5] Shiley JR， Comfort KK， Robinson JB. Immunogenicity and antimicrobial effectiveness of Pseudomonas aeruginosa specific bacteriophage in a human lung in vitro model. Appl Microbiol Biotechnol， 2017， 101（21）：7977-7985.

    [6] Martínez-García M?， de Gracia J， Vendrell Relat M， Girón RM， Máiz Carro L， de la Rosa Carrillo D， Olveira C. Multidimensional approach to non-cystic fibrosis bronchiectasis： the FACED score. Eur Respir J， 2014， 43（5）：1357-1367.

    [7] Chalmers JD， Hill AT. Mechanisms of immune dysfunction and bacterial persistence in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Mol Immunol， 2013， 55（1）：27-34.

    [8] Cullen L， McClean S. Bacterial adaptation during chronic respiratory infections. Pathogens， 2015， 4（1）：66-89.

    [9] 潘本鳳，董泽令，陈泽慧，闵迅. 铜绿假单胞菌多重耐药情况分析. 检验医学与临床， 2017， 14（3）： 399-401.

    [10] Finch S， McDonnell MJ， Abo-Leyah H， Aliberti S， Chalmers JD. A comprehensive analysis of the impact of pseudomonas aeruginosa colonization on prognosis in adult bronchiectasis. Ann Am Thorac Soc， 2015， 12（11）：1602-1611.

    [11] Polverino E， Goeminne PC， McDonnell MJ， Aliberti S， Marshall SE， Loebinger MR， Murris M， Cantón R， Torres A， Dimakou K， De Soyza A， Hill AT， Haworth CS， Vendrell M， Ringshausen FC， Subotic D， Wilson R， Vilaró J， Stallberg B， Welte T， Rohde G， Blasi F， Elborn S， Almagro M， Timothy A， Ruddy T， Tonia T， Rigau D， Chalmers JD. European respiratory society guidelines for the management of adult bronchiectasis. Eur Respir J， 2017，? 50（3）：1700629.

    [12] Restrepo MI， Babu BL， Reyes LF， Chalmers JD， Soni NJ， Sibila O， Faverio P， Cilloniz C， Rodriguez-Cintron W， Aliberti S;GLIMP. Burden and risk factors for Pseudomonas aeruginosa community-acquired pneumonia： a multinational point pre-valence study of hospitalised patients. Eur Respir J， 2018， 52（2）：1701190.

    [13] 關伟杰， 袁婧婧， 高永华， 李惠敏， 钟南山， 陈荣昌. 支气管扩张症患者咯血与疾病严重程度和急性加重的关系. 中华结核和呼吸杂志， 2017， 40（1）： 16-23.

    [14] 周玉民， 王辰， 姚婉贞， 陈萍， 康健， 黄绍光， 陈宝元， 王长征， 倪殿涛. 我国7省市城区40岁及以上居民支气管扩张症的患病情况及危险因素调查. 中华内科杂志， 2013， 52（5）： 379-382.

    [15] 刘贤买， 汪峰， 韦吕伟， 夏世金. 门诊呼吸科患者抗生素使用情况调查. 成都医学院学报， 2013， 8（1）： 26-28.

    [16] 房利利， 张永. 基于宏基因组的二代测序技术对下呼吸道感染诊断价值的综述. 牡丹江医学院学报， 2020， 41（3）： 148-150，155.

    [17] Armstrong GL， MacCannell DR， Taylor J， Carleton HA， Neuhaus EB， Bradbury RS， Posey JE， Gwinn M. Pathogen genomics in public health. N Engl J Med， 2019， 381（26）：2569-2580.

    [18] Ford L， Carter GP， Wang Q， Seemann T， Sintchenko V， Glass K， Williamson DA， Howard P， Valcanis M， Castillo CFS， Sait M， Howden BP， Kirk MD. Incorporating whole-genome sequencing into public health surveillance： lessons from prospective sequencing of salmonella typhimurium in Australia. Foodborne Pathog Dis， 2018， 15（3）：161-167.

    （收稿日期：2021-01-21）

    （本文编辑：林燕薇）