1%吡美莫司乳膏联合多磺粘多糖乳膏治疗面部糖皮质激素依赖性皮炎疗效观察
童海涛 吴桥芳 Shehzad Gopee 阚敬保 尹智
[摘要]目的：觀察外用吡美莫司乳膏联合多磺粘多糖乳膏治疗面部糖皮质激素依赖性皮炎的有效性和安全性。方法：选取2016年1月-2020年1月笔者科室就诊的面部糖皮质激素依赖性皮炎患者，随机分为联合组及对照组，联合组：患者外用 1%吡美莫司乳膏与多磺粘多糖乳膏;对照组：患者单用1%吡美莫司乳膏，共4周。比较两组患者的疗效、不良反应及复发情况等。结果：完成4周治疗后，联合组多项客观症状及自觉症状评分好转程度均优于对照组，且差异有统计学意义（P0.05）。结论：1%吡美莫司乳膏联合多磺粘多糖乳膏治疗面部糖皮质激素依赖性皮炎安全、有效。
[关键词]吡美莫司;多磺粘多糖;糖皮质激素依赖性皮炎;戒断
[中图分类号]R758.22? ? [文献标志码]A? ? [文章编号]1008-6455（2020）12-0030-04
Clinical Efficacy of Topical Pimelimus Cream Combined with Mucopolysaccharide Polysulfate Cream in Treating Corticosteroid Dependent Facial Dermatitis
TONG Hai-tao1，WU Qiao-fang2， Shehzad Gopee3，KAN Jing-bao4，YIN Zhi3
（1.Institute of Dermatology and Venereal Diseases of Jiangning Center for Disease Control and Prevention， Nanjing 210000， Jiangsu， China;2.Department of Dermatology，BenQ Medical Center，the Affilicated BenQ Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210000，Jiangsu， China; 3.Department of Dermatology， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210000，Jiangsu，China;4.Department of Geriatric Gastroenterology，the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210000，Jiangsu，China）
Abstract： Objective To observe the efficacy and safety of topical pimelimus cream combined with mucopolysaccharide polysulfate cream for the treatment of patients with facial glucocorticoid-dependent dermatitis. Methods Patients with facial glucocorticoid-dependent dermatitis admitted to the author's unit from January 2016 to January 2020 were selected and randomly divided into the combined treatment group and the control group. Patients in the combined treatment group were treated with topical application of 1% pimelimus cream and mucopolysaccharide polysulfate cream， while patients in the control group were treated with 1% pimelimus cream alone， for 4 weeks.The curative effect， adverse reaction and recurrence of the two groups were compared. Results After 4 weeks of treatment， scores of objective symptoms and conscious symptoms in the combined treatment group were lower than those in the control group（P<0.05）. And there was no significant statistical difference in the recurrence rate of the two groups. Conclusion 1% pimelimus cream combined with mucopolysaccharide polysulfate cream is safe and effective in the treatment of hormone-dependent facial dermatitis.
Key words：pimelimus;mucopolysaccharide polysulfate;glucocorticoid-dependent dermatitis;withdraw;clinical efficacy
较长期地滥用或误用外用糖皮质激素制剂常引起的皮肤慢性炎症改变称之为糖皮质激素依赖性皮炎，表现为外用糖皮质激素后原发皮损消失，然而停药后又出现炎性损害，需反复使用糖皮质激素以控制症状，症状逐渐加重，多发于面部[1]。本研究选取2016年1月-2020年1月笔者科室就诊的109例面部糖皮质激素依赖性皮炎患者为研究对象，采用1%吡美莫司乳膏（商品名：爱宁达，MEDA Manuf生产，进口注册药品标准JX20160229，规格：15g/支）联合多磺粘多糖乳膏（商品名：喜辽妥，Mobilat Produktions GmbH生产，生产批准文号H20160601，规格14g/支）治疗，获得较满意的疗效，现报道如下。
1? 资料和方法
1.1 一般资料：选取2016年1月-2020年1月笔者科室就诊的109例面部糖皮质激素依赖性皮炎患者，最终完成治疗随访观察97例，其中男39例，女58例，年龄18～45岁，随机分为联合组与对照组。联合组：男21例，女31例，年龄18～45岁，平均（32.4±3.9）岁;病程6个月～7年，平均（12.7±3.6）个月;对照组：男18例，女27例，年龄18～41岁。平均（33.3±4.1）岁;病程6个月～7年，平均（13.2±3.2）个月。两组患者一般资料比较，无显著性差异（P>0.05），具有可比性。
1.2 纳入、排除和剔除标准
1.2.1 纳入标准：（1）参照中国医师协会皮肤科分会美容专业组制定《激素依赖性皮炎诊治指南》的诊断标准[2]，入选患者符合下列五条标准：①皮疹发生于面部;②发病前持续外用激素类制剂>1个月;③停用激素类制剂2～10d后，原有皮损复发或加重;④患者自觉症状有灼热、瘙痒、疼痛、干皱、紧胀等;⑤客观症状有皮肤潮红、丘疹、脓疱、鳞屑、毛细血管扩张、色素沉着及表皮萎缩等;（2）年龄18～60岁，性别不限;（3）口头知情同意，患者自愿参与;（4）沟通良好，能配合治疗并规则随访。
1.2.2 排除标准：①对吡美莫司、多磺酸粘多糖及其赋形剂过敏;②已使用过吡美莫司乳膏、他克莫司乳膏及多磺粘多糖乳膏治疗，停药不足3个月;③已系统使用过雷公藤制剂、糖皮质激素或四环素类等药物，停药不足1个月;④外用过激素、维A酸类药物，停药不足1周;⑤患有脂溢性皮炎、痤疮等影响疗效观察的疾病;⑥患有严重器质性疾病;⑦妊娠或哺乳期女性。
1.2.3 剔除标准：未完成疗程或规则随访者。
1.3 治疗方法：联合组：患者清洁面部后，皮损处均匀外用1%吡美莫司乳膏，30min后，均匀外用多磺粘多糖乳膏，每日2次，连续治疗4周;对照组：患者清洁面部后，皮损处均匀外用1%吡美莫司乳膏，每日2次，连续治疗4周。
1.4? 疗效观察
1.4.1 观察时间点及指标：在患者入组治疗前观察、记录症状评分;治疗4周后随访观察，分别为症状评分、疗效指数及局部不良反应。
1.4.2 疗效判定标准及不良反应记录：皮损评价指标：自觉症状评分：灼热、瘙痒、疼痛、干皱、紧胀程度以4分制（无症状为0分，有症状为1分，有症状能耐受为2分，症状剧烈、影响生活及工作为3分）评价。客观症状评分由固定观察者进行评判：丘疹、脓疱的计数按0、40个分别计为0～4分;潮红、色素沉着、毛细血管扩张和表皮萎缩分别按无、轻、中、重计为0～3分。自觉症状评分+客观症状评分=总积分，疗效指数 =（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。总体疗效根据疗效指数进行评估：痊愈：疗效指数80%及以上;好转：疗效指数49%～79%;无效：疗效指数40%及以下。有效率以痊愈+好转计。各组患者用药后出现局部刺激、瘙痒加重等症状自行记录，随访时进行登记。
1.5 统计学分析：采用SPSS 22.0医学统计软件进行统计分析，计数等级资料比较采用Cochran-Mantel-Haensze法检验;计量资料以（x?±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，以P<0.05表示差异具有统计学意义。
2? 结果
2.1 临床疗效：治疗4周后，联合组与对照组在潮红、丘疹、鳞屑、色素沉着、皮肤萎缩及自觉症状评分方面比较，相对于各组治疗前的改善程度均有统计学意义（P<0.05）。在上述6个方面，比较联合组与对照组治疗后的情况，联合组的改善程度均优于对照组，且差异有统计学意义（P0.05），而联合组治疗前后差异有统计学意义（P0.05），见表1。治疗后，联合组有效率94.23%，对照组为88.89%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.2 不良反应：对照组患者外用1%吡美莫司乳膏后有4例局部出现刺激症状，表现为自覺灼痛和新发红斑及鳞屑加重，均发生在用药后1～5d，未作特殊处理，上述症状于1周后消失，继续治疗未再出现类似不良反应。联合组联合两药外用后3～5d有2例患者出现刺激症状，未作特殊处理，于1周内消失。入组后未完成治疗及观察的12例患者，有1例原分于对照组的患者，因不能耐受用药后的局部刺激反应，而选择退出，其余患者均因自身原因退出或失访。
2.3 随访：完成治疗后4周随访，联合组与对照组分别各有2例患者出现病情复发或加重，给予相关治疗后好转。比较两组复发率，差异无统计学意义（P<0.05）。
2.4 典型病例
2.4.1 患者1：女性，20岁，面部反复红斑、鳞屑伴瘙痒2个月，加重1周。患者2个月前因面部散在红斑轻微瘙痒，自购派瑞松（曲安奈德益康唑乳膏）外用，症状好转后出现反复，遂持续使用，皮疹消退明显。1周前因外出旅行，停用该药后，再次出现面部红斑、脱屑，伴明显瘙痒。为求进一步治疗就诊。查体：面部泛发红斑、丘疹、鳞屑，局部稍红肿，皮温较高。治疗：清洁面部后，皮损处均匀外用1%吡美莫司乳膏，每日2次，连续治疗4周。皮疹较前明显改善。治疗前后见图1。
2.4.2 患者2：女，34岁，因“面部反复红斑、丘疹伴瘙痒半年，红肿伴痛痒10d”就诊。患者半年前于美容机构面部护理后，出现面部瘙痒，附近医院就诊，予抗过敏药物口服后缓解，停药后复发，后自予“苗祖抑菌膏”持续外用，症状消退，停药后症状复发，半年来维持间断外用，3个月前出现皮肤菲薄，毛细血管扩张等。半个月前因阅读科普文章后，自行停药，数日后出现面部红肿，痛痒明显，局部轻微渗出，遂求诊于笔者医院。查体：双颊红肿明显，轻微渗出，皮温高，局部皮肤菲薄，见毛细血管扩张，散在毛囊性丘疹及小脓疱。治疗：清洁面部后，皮损处均匀外用1%吡美莫司乳膏，半小时后，均匀外用多磺粘多糖乳膏，每日2次，连续治疗4周。患者红肿消退，无渗出，痛痒缓解，皮肤菲薄较前明显改善，残留散在丘疹、脓疱。 治疗前后见图2。
3? 讨论
糖皮质激素依赖性皮炎是一类由于较长期外用糖皮质激素制剂而产生的慢性皮肤炎症，该类疾病的发生更多地强调糖皮质激素停用后的 “依赖”，故而有别于各类由于糖皮質激素外用诱发的皮炎[1-3]。既往常常通过皮质激素递减或降阶的治疗方法，但这类治疗方法效果相对不佳，症状易复发[3]。1%吡美莫司乳膏属于钙调磷酸酶抑制剂，其有效成分吡美莫司可与T细胞胞质受体macrophilin-12高亲和力结合，能够抑制钙依赖性磷脂酶神经蛋白去磷酸，阻止胞质中的核因子亚单位转座，抑制重要早期细胞因子（如：IL-2、INF-γ等）转录，其也能抑制抗原与IgE刺激的肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺、白三烯和前炎症性细胞因子，多个途径抑制皮肤的炎症反应[4]。既往的研究表明，在接触性皮炎的动物模型中，外用吡美莫司与外用强效糖皮质激素作用无明确差别[5];在特应性皮炎的动物模型中，局部使用吡美莫司亦表现出较强抗炎活性[6]，并且可促进胶原的合成及皮肤屏障的恢复[7]。谢艳秋等[8]观察外用1%吡美莫司治疗196例激素依赖性皮炎患者，效果良好。本研究观察结果显示，对于潮红、丘疹等相对轻症表现，吡美莫司治疗反应较好，色素沉着、表皮萎缩等症状也有改善。数据显示，使用吡美莫司对于脓疱的影响无统计学意义，推测可能与微生物在脓疱形成中产生作用，而吡美莫司有一定免疫抑制作用有关。总的来说，有证据表明，吡美莫司与糖皮质激素有相当的抗炎作用，一定程度地替代糖皮质激素外用，本试验结果提示，外用4周后，多数患者皮疹有效控制，总有效率可达86.67%。
多磺粘多糖乳膏的有效成分为多磺粘多糖，是从动物脏器中提取的类肝素，具有较强的抗凝血、纤溶、抗血栓、消炎、消肿和促进伤口愈合的作用[9]。有研究表明，类肝素可通过抑制透明质酸酶，使内源性透明质酸合成增加6.4倍，进而恢复细胞间质的黏性、渗透性和保持水分的能力，改善细胞间物质和离子传递的微环境[10-11]。国内关于湿疹的治疗观察发现，糖皮质激素制剂与多磺粘多糖乳膏联用可协同发挥治疗作用，且能够有效降低糖皮质激素治疗引起的不良反应发生率，改善患者的依从性，继而更好地完成治疗[12]。陈香梅等[13]亦有观察报道，多磺粘多糖乳膏与丁酸氢化可的松分别用于治疗轻症面部糖皮质激素依赖性皮炎，效果相当，并能降低其复发率，提示对于该类患者，多磺粘多糖乳膏或许有可替代弱效激素功效的可能。此外，尚有体外研究证实，联用多磺粘多糖乳膏，可以使激素类的外用制剂，透过硅胶模的释放率明显增加，这充分提示了多磺粘多糖乳膏具有促进渗透吸收的功效[14]。故而，多磺粘多糖乳膏不仅有保湿，增加透明质酸等合成，促进屏障修复等作用，还能够协同促进治疗药物的吸收渗透。已有研究表明多磺粘多糖乳膏或许能够部分替代弱效糖皮质激素功效，且与皮质激素制剂联用可降低不良反应的发生率。
本研究观察到，1%吡美莫司乳膏联合多磺粘多糖乳膏外用治疗激素依赖性皮炎4周后，在潮红、丘疹、鳞屑等状况以及自觉症状等方面，相比于单用1%吡美莫司乳膏，均有更显著地改善;两者联合使用较单用1%吡美莫司乳膏，皮肤萎缩等方面也有进一步缓解。单独使用1%吡美莫司乳膏，患者的脓疱改善无统计学意义，而联合使用多磺粘多糖乳膏后，与治疗前比较，差异有统计学意义，提示了多磺粘多糖乳膏的“增效减毒”效能。在有效率方面比较，联合组明显优于对照组。
综上，联合使用1%吡美莫司乳膏与多磺粘多糖乳膏治疗面部糖皮质激素依赖性皮炎安全、有效，为该病的治疗提供一些新的提示。
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[收稿日期]2020-04-11
本文引用格式：童海涛，吴桥芳，Shehzad Gopee，等.1%吡美莫司乳膏联合多磺粘多糖乳膏治疗面部糖皮质激素依赖性皮炎疗效观察[J].中国美容医学，2020，29（12）：30-33.
