| 标题 | 阿德福韦酯中间体9—（2—羟乙基）—腺嘌呤的合成 |
| 范文 | 耍志奎+孙明明++林祥+刘治影++夏然 摘 要：以廉价的腺嘌呤为原料，以水为溶剂，以氢氧化钠为碱，得到了合成阿德福韦酯的重要中间体9-（2-羟乙基）-腺嘌呤，收率85%。反应规模可以扩大到20 g，且目标产物的分离纯化不需要柱层析。产物的结构经1H NMR和13C NMR确证。该方法原料廉价易得、反应快、操作简便，具有潜在的工业应用价值。 关键词：阿德福韦酯；腺嘌呤；合成方法 基金项目：河南省高等学校重点科研项目（16A150042和16A180035）、新乡市第一批科技创新发展专项计划（CXGG16032）、新乡学院科技创新团队项目（XXUTD20170106）资助。 9-（2-羟乙基）-腺嘌呤（1）是制备阿德福韦酯（Adefovir dipivosil）的重要中间体（图1），和磷酸酯连接后生成阿德福韦酯。而阿德福韦酯是目前国内外临床上广泛使用的用于治疗乙型肝炎的药物。阿德福韦酯还曾经是2014年全球top 200的药物，并且对艾滋病病毒及其他逆转录病毒也具有一定的抗病毒活性[1]，显示出其广谱的医疗用途。 现有文献报道的9-（2-羟乙基）-腺嘌呤的合成方法有：1、含有羟乙基的嘧啶环通过关环构建嘌呤的方法[2]，缺点是原料合成步骤繁琐，难以规模化；2、嘌呤和环氧乙烷反应[3]，缺点是操作不便，成本较高。工业上应用较多的方法是嘌呤和碳酸乙二酯反应[4]，但价格昂贵，反应时间长。还有卤乙醇和嘌呤在溶剂DMF、DMSO中反应[5]，缺点是需要有毒有害的，环境不友好。 水是一种清洁、无污染的绿色溶剂[5]。我们以工业上生产四乙酰核糖的副产物腺嘌呤（2）为原料，以水为溶剂，以氢氧化钠为碱，和氯乙醇反应，在N9位引入羟乙基，一步得到9-（2-羟乙基）-腺嘌呤。原料廉价易得，反应时间短，环境友好，后处理简便（图2）。 1 实验部分 1.1 原料与仪器 所用试剂均为市售分析纯。XT4型显微熔点测定仪，温度计未校正，北京科仪电光仪器厂；AV 400型核磁共振仪，DMSO-d6为溶剂，TMS为内标，德国Bruker公司。 1.2 合成方法 9-（2-羟乙基）-腺嘌呤（1）的合成 腺嘌呤（2，1.35 g，10 mmol）、2-氯乙醇（3，1.21 g，15 mmol）、NaOH（0.8 g，20 mmol）和去离子水（30 mL）加入到100毫升圆底烧瓶中，油浴中加热反应温度至100℃，反应5 h。TLC显示原料消失，冷却，加入稀盐酸中和，减压蒸馏至10 mL左右，加入无水乙醇（5 mL），搅拌，有白色固体析出，过滤，干燥，得产物1 1.73 g，产率87 %。 20 g反应规模操作步骤：3（20 g，0.13 mol）、2-氯乙醇（15.6 g，0.195 mol）、NaOH（10.4 g，0.26 mol）和去离子水（200 mL）加入1 L的圆底烧瓶中，100℃反应12 h。中和，冷却，减压蒸至20 mL左右，加入无水乙醇（20 mL），搅拌，有白色固体析出，过滤，干燥，得4 21 g，产率85 %。 白色固体， m.p. 240～242℃ （文献[6]： m.p. 240～243℃）； 1H NMR （400 MHz，DMSO-d6） δ 8.14 （s， 1H， 8-H）， 8.08 （s， 1H， 2-H）， 7.24 （bs， 2H， NH2）， 5.08 （bs， 1H， OH）， 4.18 （t， J = 5.2 Hz， 2H， 1-CH2）， 3.73 （t， J = 5.2 Hz， 2H， 2-CH2）； 13C NMR （100 MHz， DMSO-d6） δ 155.9 （C-6）， 152.3 （C-2）， 149.5 （C-4）， 141.3 （C-8）， 118.6 （C-5）， 59.2 （1-CH2）， 45.7 （2-CH2）. 2 結论 以廉价易得的腺嘌呤和氯乙醇为原料，以水为溶剂，以氢氧化钠为碱，一步以85%的收率得到了合成阿德福韦酯的中间体9-（2-羟乙基）-腺嘌呤。以水为溶剂，环境友好，而且提高了N9位的区域选择性。反应规模可以扩大到20 g，收率保持。中间体及产物的分离纯化不需要柱层析。本方法高效、简便、环境友好，具有潜在的应用前景。 参考文献 [1]Richard H Y， Lisa M S， Rohloff J C， et al. Process optimization in the synthesis of 9-[2-（diethylphosphonomethoxy）ethyl]adenine： replacement of sodium hydride with sodium tert-butoxide as the base for oxygen alkylation[J]. Org Proc Res Dev， 1999， 3（1）： 53-55. [2]Schaeffer H J， Bhargava P S. Enzyme inhibitors： V. The syntheses of 6-substituted-（9-hydroxyalkyl）purines and their evaluation as inhibitors of adenosine deaminase[J]. Biochemistry， 1965， 4（1）： 71-76. [3]Kitade Y， Hayashi M， Yatome C， et al. Inhibitory effect on HT-1080 tumor cell invasion in vitro using 9-（2-hydroxyethyl）adenine 2-phosphates[J]. Bioorg Med Chem Lett， 1997， 7（7）： 833-836. [4]Shatila R S， Bouhadir K H. Two simple protocols for the preparation of diallylaminoethyl-substituted nucleic bases： a comparison[J].Tetrahedron Lett， 2006， 47（11）： 1767-1770. [5]Montgomery J A， Temple C J. Synthesis of potential anticancer agents. XXVI. The alkylation of 6-chloropurine[J]. J Am Chem Soc， 1961， 83（3）： 630-635. [6]Thompson R D， Secunda S， Daly J W， et al. N6，9-Disubstituted adenines： potent， selective antagonists at the A1 adenosine receptor[J]. J Med Chem， 1991， 34（9）： 2877–2882. 作者简介 夏然（1983-），男，博士，河南省鹿邑县人，新乡学院化学化工学院讲师，从事核苷类药物中间体的绿色合成及产业化。 |
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