| 标题 | 肉苁蓉有效成分对神经系统作用研究进展 |
| 范文 | 孟胜喜 霍清萍 摘要：肉苁蓉含有苯乙醇苷类、环烯醚萜苷等多种化学成分，其有效成分可以抑制神经细胞凋亡，减轻缺血性脑损伤，治疗阿尔茨海默病、帕金森病、血管性痴呆，改善学习记忆功能等。其对神经系统的作用已经越来越引起国内外学者的重视。本文对肉苁蓉有效成分在神经系统中的作用加以综述。 关键词：肉苁蓉；有效成分；神经系统；综述 DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.10.031 中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）10-0123-04 Abstract： Herba Cistanche includes a variety of chemical constituents， such as phenylethanoid glycosides， iridoid glycosides and so on. Its effective constituents can inhibit the neuronal apoptosis， reduce ischemic brain injury， treat Alzheimer's disease， Parkinson's disease， vascular dementia， and improve the function of learning and memory. Its effective constituents play an important role in nervous system， which has received more and more attention of scholars both at home and abroad. This article reviewed the effects of effective constituents in Herba Cistanche on nervous system. Key words： Herba Cistanche； effective constituents； nervous system； review 肉苁蓉，又称大芸、地精、金笋，有“沙漠人参”之誉，为列当科植物肉苁蓉Cistanche deserticola Y. C. Ma的干燥带鳞叶的肉质茎，种类主要有肉苁蓉、管花肉苁蓉和盐生肉苁蓉等，具有保护神经系统、提高免疫力、抗肿瘤及润肠通便等多种功能，安全性非常高[1]。国内外学者发现肉苁蓉的有效成分在神经系统疾病的防治方面发挥着越来越大的作用。现将相关研究综述如下。 1 主要化学成分 目前从肉苁蓉中已分离和鉴定了近百种化学成分和微量元素，如苯乙醇苷类、环烯醚萜苷、木脂素苷、单糖、双糖、多糖、氨基酸、多肽、蛋白质、三萜、甾醇及多元醇等。其中苯乙醇苷类（PhGs）成分含量最高，是肉苁蓉属植物的主要活性成分之一，也是我国药典“肉苁蓉”鉴别和含量测定的关键成分[2]。 1.1 苯乙醇苷类化合物 PhGs是一类含有羟基、甲氧基取代苯乙基和羟基、甲氧基取代肉桂酰基的化合物，主要由咖啡酸、苯乙醇苷元和糖基3部分组成。其中，松果菊苷（ECH）和麦角甾苷是其主要成分，而ECH则是文献记录的第一个苯乙醇苷类化合物[3]。 1.2 环烯醚萜及其苷类 环烯醚萜苷是肉苁蓉属植物主要成分之一，具有多种生物活性[2]。环烯醚萜类化合物是植物界广泛分布的一类单萜，其结构有环戊烷并吡喃，多以苷类形式存在。此类化合物可分为环烯醚萜苷、裂环烯醚萜、非苷环烯醚萜、聚合环烯醚萜等。 1.3 其他 目前已从肉苁蓉属植物中分离出木脂素和木脂素苷；另外，肉苁蓉中还有单萜苷、酚苷、生物碱、糖醇、甾醇、糖类、氨基酸、微量无机元素等[4]。 2 对神经系统的作用 2.1 抑制神经细胞凋亡 细胞凋亡对于神经系统的发育非常重要，与脑血管病和一些神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等发病机制有密切关系，是这些疾病中神经元死亡的共同机制。在神经元的凋亡过程中，氧化应激、线粒体膜电位下降尤为关键。 PhGs具有抗氧化作用，可对抗氧化应激所造成DNA损伤、有效清除超氧阴离子和羟自由基，ECH可以抗活性氧自由基损伤[5]，抑制细胞内活性氧自由基的生成和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）-3活性的升高，并维持线粒体膜电位的高能状态，从而抑制肿瘤坏死因子α诱导神经母细胞瘤细胞凋亡[6]；ECH通过减少PC12细胞内的活性氧簇（ROS）生成来抑制6-羟基多巴胺诱导的线粒体功能障碍和炎症反应[7]；ECH提高氧自由基清除能力，减轻脑组织脂质过氧化损伤，减少脑缺血造成的凋亡细胞。管花苷B是从管花肉苁蓉中分离的一种苯乙醇苷类化合物。Tubuloside B预处理可以将线粒体膜电位维持在正常状态，降低caspase-3活性、过氧化氢（H2O2）的毒性作用，抑制神经细胞凋亡[8]。 2.2 减轻缺血性脑损伤 脑缺血再灌注损伤是一个复杂的级联反应，与兴奋性氨基酸（EAA）释放增加、细胞内钙失稳态、能量障碍、免疫炎性反应、自由基生成、一氧化氮（NO）大量释放及凋亡基因激活等多个环节有关。 肉苁蓉总苷（GCs）可降低大鼠脑缺血再灌注后脑组织中天冬氨酸的含量，调节大脑皮层EAA含量，保护缺血性脑损伤[9]。ECH可降低由脑缺血所致的纹状体细胞外液中单胺类神经递质的升高作用，改善脑缺血组织的损伤[10]；ECH还可降低脑缺血过程中纹状体细胞外液中EAA类神经递质，降低脑缺血后的梗死范围，保护脑组织的缺血性损伤[11]；ECH也可以有效减少自由基的生成，提高脑组织的总蛋白含量、总抗氧化能力，降低乙酰胆碱酯酶活性和血清中白细胞介素-2的含量，保护脑神经元[12]；ECH还能改善脑缺血后由于自由基损伤等因素造成的神经损伤、细胞合成功能下降导致的酶的合成障碍，增加胆碱酯酶（AChE）活性，改善乙酰胆碱（ACh）的代谢状况，增加ACh含量，降低胆碱含量，恢复胆碱能神经递质水平[13]。肉苁蓉苯乙醇苷类成分中的类叶升麻苷可提高细胞存活率、降低细胞凋亡和活性氧的生成，抑制线粒体膜电位的降低、细胞色素C的释放及caspase-3的清除，从而对淀粉样蛋白（Aβ）25-35导致的SH-SY5Y细胞毒性起到保护作用[14]。 2.3 对阿尔茨海默病的作用 AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损伤为主要临床表现的中枢神经系统退行性病变。其主要病理有胆碱能系统损伤、Aβ沉积、微管相关蛋白异常磷酸化、神经元纤维缠结、氧化应激及钙稳态失衡等。 罗氏等[15]以三氯化铝皮下注射小鼠制成AD模型，发现GCs可增加脑组织中超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）含量并使脑重系数增加，从而改善AlCl3所致学习记忆障碍。GCs胶囊可明显改善患者的认知能力、生活自理能力，减慢痴呆进展，从而治疗AD[16]。含有大量的松果菊苷、类叶升麻苷的管花肉苁蓉提取物可通过阻断淀粉样沉积、逆转胆碱能和海马多巴胺神经元功能来改善Aβ1-42诱导的认知功能障碍[17]。 2.4 对帕金森病的作用 PD是一种常见于中老年人群的神经退行性疾病，其病理学特征是脑部纹状体-黑体变性，胞浆内出现特征嗜酸性包涵体以及由此导致的纹状体多巴胺（DA）含量降低。 肉从蓉提取物通过调控DNA损伤诱导基因153来抑制1-甲基-4-苯基-吡啶离子（MPP+）介导的SH-SY5Y细胞损伤[18]。苯乙醇总苷可显著改善1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）诱导的C57BL/6小鼠PD模型的行为学特征，提高纹状体内DA的含量及黑质部位酪氨酸羟化酶的表达，有效抑制MPP+导致的小脑颗粒细胞活力的下降及caspase-3、8的活化[19]。赵氏等[20]发现，ECH通过抗氧化而减少氧化应激导致的胆绿素还原酶B的升高，保护DA能神经元免受氧化应激损伤；ECH还能抑制MPTP导致的PD小鼠黑质中多巴胺能神经元、DA及其转运体的减少，提高神经胶质细胞衍生的营养因子和脑源性神经营养因子mRNA及蛋白质的表达水平，减少细胞凋亡、降低Bax/Bcl-2的mRNA及蛋白的比例[21]。在6-羟基DA导致的大鼠PD模型中，ECH可以提高纹状体细胞外液中DA及二羟基苯乙酸和高香草酸的含量，保护PD的DA能神经元[22]。ECH也可抑制PD大鼠纹状体及海马细胞外液中的单胺类神经递质含量的减少，治疗PD[23]。 肉苁蓉中的类叶升麻苷可明显改善MPTP诱导的C57小鼠的行为学表现，增加纹状体内DA的含量、黑质中多巴胺能神经元的数量及黑质纹状体α-synuclein蛋白的水平[24]；还可对抗鱼藤酮所致DA能神经元SH-SY5Y细胞损伤，减少细胞乳酸脱氢酶的释放、抑制PD相关蛋白Parkin的降解及α-synuclein蛋白的二聚体形成[25]。毛蕊花苷是由管花肉从蓉分离、纯化的一种苯乙醇苷类化合物，它可以提高MPP+诱导的SH-SY5Y细胞的存活率、降低细胞凋亡率及细胞内活性氧的水平、恢复线粒体膜电位的高能状态、抑制caspase-3的活性、上调Bcl-2表达[26]。 2.5 对血管性痴呆的作用 血管性痴呆（VaD）是指由一系列脑血管因素导致脑组织损害引起的、以认知功能减退为特征的一组临床综合征。VaD是目前唯一可防治的痴呆，早期治疗有可能逆转。 杨氏等[27]对37例VaD患者口服GCs的疗效进行了临床观察，发现GCs可明显改善VaD患者的认知功能、日常生活自理能力，降低痴呆程度。苯乙醇苷可通过抑制微管蛋白P-tau磷酸化，上调脑衰反应调节蛋白-2表达水平来保护VaD的海马神经元[28]。ECH提高VaD大鼠皮层、海马组织中胆碱乙酰转移酶（ChAT）和AChE活性，改善ACh的代谢状况，改善了脑缺血后自由基损伤因素造成的细胞合成功能下降导致的酶的合成障碍，改善酶的活性，使ChAT、AChE活性增加。ECH可提高VaD大鼠的学习记忆能力，其机制可能与减轻皮层、海马组织中氧自由基，改善胆碱能神经递质代谢速率有关[29]。 2.6 改善学习记忆功能 GCs可促进记忆、改善化学药物所造成的记忆损害。如GCs可调节与记忆有关的递质系统，增加其递质合成酶的活性，改善正常小鼠的学习记忆功能[30]。ECH可提高AD大鼠皮质、海马组织中SOD的活性，降低MDA含量，减少NO、一氧化氮合酶（NOS）生成，增强清除自由基的能力，保护大鼠大脑海马组织内注射Aβ25-35诱发的氧化损伤。ECH可抵抗D-半乳糖引起的大鼠海马组织中淀粉样沉淀沉积所致的影响，促进清除氧自由基，减少氧自由基损伤引起的细胞变形与丢失，从而提高学习记忆能力[31]。 肉苁蓉多糖可通过提高突触可塑性相关蛋白的表达水平，促进形成突触，增加突触，增加突触可塑性，改善学习记忆障碍[32]。Choi等[33]发现，肉苁蓉提取物可以增加大鼠神经胶质瘤C6细胞中神经生长因子的水平，促进大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞的轴突生长，还能刺激小鼠皮层和海马中NGF的分泌，促进海马神经元的分化、轴突生长和突触形成，从而显著提高学习记忆能力。 2.7 其他 PhGs可显著提高D-半乳糖致衰老模型小鼠脑组织SOD活性，提高学习记忆能力、机体免疫力，增强抗氧化能力[34]。PhGs还可减少脑组织含水量，下调高原脑水肿大鼠脑组织水通道4基因和蛋白的表达，改善高原脑水肿大鼠脑水肿病理变化[35]。 3 展望 国家二级保护植物肉苁蓉的临床应用价值非常高，近年来有关其化学成分和药理作用研究不断进展和深入。现代医学和药学研究已表明其在神经系统方面具有许多新的功能和活性，具有广泛的药理作用。肉苁蓉的有效成分不仅结构清晰，成分单纯，理化性质明确，还具有多靶点、多途径、多层面的作用特点，因而在神经系统方面将有更重要的作用和优势，其制剂研发也将有更大的潜力和更好的前景。 参考文献： [1] 黄宗锈，陈冠敏，赵康涛，等.肉苁蓉的毒性研究[J].中国卫生检验杂志，2014，24（8）：1098-1100. 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