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知柏地黄丸对卵巢储备功能低下性激素水平及妊娠结局的影响

范文

贾维宁陈体辉罗玉辉

摘要目的：分析知柏地黄丸对卵巢储备功能低下（DOR）患者性激素水平级妊娠结局的影响，探究其可能的作用机制。方法：选取2015年1月至2017年1月泸州市中医医院收治的DOR患者104例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组（n=53）和观察组（n=51）。对照组采用激素人工周期治疗，观察组在对照组治疗基础上予以知柏地黄丸加减辨证治疗，连续治疗6个月为1个疗程。比较2组患者治疗前、后卵巢血流动力学指标、Treg免疫细胞情况、性激素指标及2组患者随访期内的妊娠结局、药物不良反应。结果：观察组在下调DOR患者的收缩期峰值流速（S）/舒张末期流速（D）值、搏动指数（PI）、阻力指数（RI）基础卵泡刺激素（FSH）、基础雌二醇（E2）、FSH/LH水平方面较对照组更具优势，且在提升患者Treg细胞占比、CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T、自然受孕率、輔助生育技术受孕率方面效果更优（均P<0.05）;且并未提高患者的药物不良反应率（P>0.05）。结论：知柏地黄丸辅助激素人工周期治疗法加减辨治DOR，可有效提升患者Treg细胞免疫功能，改善卵巢血流动力学水平，降低性激素水平，提升DOR患者妊娠结局水平，且安全性高，具有较高的临床价值。

关键词卵巢储备功能低下;知柏地黄丸;性激素水平;卵巢血流动力学;Treg免疫细胞;妊娠结局;安全性

Abstract Objective：To analyze the effects of Zhibai Dihuang Pill on the outcome of pregnancy with sex hormone level in patients with low ovarian reserve（DOR）and explore the possible mechanism.Methods：A total of 104 patients were randomly divided into a control group（n=53）and a study group（n=51）.The control group was treated with hormone artificial cycle，and the study group was treated with Zhibai Dihuang Pill on the basis of the control group，with a course of 6 months.The ovarian hemodynamics，Treg immune cells，sex hormones，pregnancy outcome and adverse drug reactions were compared between the 2 groups before and after treatment.Results：Zhibai Dihuang Pill was superior to the control group in reducing the levels of S/D，RI，PI，FSH，E2 and FSH/LH in patients with low ovarian reserve function，and it had better effects in increasing Treg cell proportion，CD4+T，CD8+T，CD4+T/CD8+T，natural conception rate and assisted reproductive technology conception rate（P<0.05），and did not increase the adverse drug reaction rate（P>0.05）.Conclusion：Zhibai Dihuang pill can effectively improve Treg cell immune function，improve the level of ovarian hemodynamics，reduce the level of sexual hormones，improve the level of pregnancy outcome of DOR patients，and has high safety，with high clinical value.

Keywords Decline in ovarian reserve; Zhibai Dihuang Pill; Sex hormone level; Ovarian hemodynamics; Treg immune cells; Pregnancy outcome; Safety

卵巢储备是指女性卵巢皮质内含有的原始卵泡，原始卵泡在女性胚胎期间发育得来，数据固定，卵巢储备功能是反应原始卵泡发育为成熟卵泡过程及对促性腺素的反应敏感的一种能力[1]。卵巢储备功能是反映女性生育能力和内分泌功能的关键指标。卵巢储备功能低下（Decline in Ovarian Reserve，DOR）是指女性成熟卵泡数量或（和）质量下降、相关激素分泌功能下降的状态，进一步可发展为卵巢功能早衰甚至不孕。中医学理论体系经过数千年的发展，诊治疾病以“整体论”“系统论”见长，在治疗慢性病、疑难杂症、多因性疾病中发挥重要作用。DOR作为一种慢性病、多因性疾病，中医药治疗有特殊优势[2-3]。虽然中医体系里没有较为明确的与DOR对应的中医病名，但中医学中的“月经后期”“月经稀发”“月经先后无定期”“月经过少”“不孕”“崩漏”“经断前后诸症”“年未老而经水断”等证在症状、体征上与DOR有较为紧密的关联性[4]。在对上述中医疾病中医药治疗文献分析的基础上，本研究采用知柏地黄丸加减辨治DOR，观察其对患者性激素、妊娠结局、Treg免疫功能、卵巢血流动力学指标的影响，以期分析知柏地黄丸治疗DOR的部分作用机制，为临床优化中医药治疗DOR提供参考。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2015年1月至2017年1月泸州市中医医院收治的DOR患者104例作为研究对象，按照就诊顺序编号，采用随机数字表法分为对照组（n=53例）和观察组（n=51例）。2组患者年龄、体质量、体质量指数、病程、孕次、产次、中医证型比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本方案经医院伦理委员会审核批准（批件号：2017年第2号）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准患者均符合《实用妇产科诊断和治疗技术》《妇产科疾病诊断与鉴别诊断》（第2版）中关于DOR的诊断标准进行病情诊断：1）年龄<35岁;2）基础FSH为10～40 IU/L，或FSH/LH比值>3.6;3）E2≤20 pg/mL，或E2≥80 pg/mL;4）月经稀少或失调。

1.2.2 中医诊断标准经西医确诊为DOR后，由经验丰富的临床妇科中医师按照《中医病证诊断疗效标准》[5]中的“月经后期”“月经稀发”“月经先后无定期”“月经过少”“不孕”“崩漏”“年未老而经水断”病名进行中医辨证分型，将患者归为：1）阴虚火旺型：月经周期紊乱，五心烦热，夜寐不安，烘热汗出;2）肾亏血虚型：月经失调，腰膝酸软，心悸，头晕耳鸣，失眠多梦，神疲乏力，烦躁易怒，性欲减退等;3）肝血亏虚：月经周期延后，量少，色淡无块，小腹隐涌，头晕眼花，心悸少寐，面色苍白或萎黄，舌质淡红，脉细弱;4）肝气郁滞：月经周期延后，量少，色黯红或有小血块，小腹胀痛或胸腹、两胁、乳房胀痛，舌苔正常，脉弦;5）血寒凝滞：月经周期延后，量少，色黯有血块，小腹冷痛，得热减轻，畏寒肢冷，苔白，脉沉紧;6）痰湿阻滞：月经量少，色淡红，质黏腻，形体肥胖，胸闷呕恶，或带多黏稠，苔白腻，脉滑;7）瘀滞胞宫：月经量少，色紫黑，有血块，小腹胀痛，拒按，血块排出后胀痛减轻，舌正常或紫黯，或有瘀点，脉细弦涩。

1.3 纳入标准 1）年龄20～35岁;2）均符合DOR西医、中医阴虚火旺、肾亏血虚、肝血亏虚、肝气凝滞、血寒凝滞、痰湿阻滞、瘀滞胞宫证诊断标准;3）经检查丈夫生育功能、性功能正常，夫妻入组研究方案时间范围内有生育需求;4）信任中医药治疗并能严格遵医治疗;5）患者夫妻了解参加此次研究利弊，具备条件配合研究方案中各项配合工作条件，并原因配合各项研究工作，签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）有其他生殖系统相关器质性疾病者;2）合并严重呼吸、循环、消化、泌尿、血液、神经系统疾病、恶性肿瘤等不宜生育者;3）入组前3个月内有激素治疗史者;4）参加过其他类似研究者;5）夫妻分居异地者;6）伴有原因不明的阴道出血或子宫内膜增生者;7）不符合激素替代疗法指征者。

1.5 脱落与剔除标准 1）受试者无法按照既定治疗方案治疗，影响治疗的有效性和安全性评价者;2）治疗过程中患者出现严重不良事件、并发症和特殊生理变化，无法继续完成既定方案者;3）因非治疗原因致疗程未结束患者退出试验、失访或死亡者;4）中途因自身原因退出者;5）随访资料不完整者。

1.6 治疗方法 2组患者均采用激素人工周期治疗：芬吗通（雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装，Abbott Healthcare Products B.V.，批准文号：H20150345）。患者于月经第3天开始服用，1片/d，连用28 d，下次月经第3天重复使用。连续治疗6个月经周期为1个疗程，服用时遵循包装上标注的顺序服用。观察组在对照组治疗基础上再予以知柏地黄丸加减辨治治疗。知柏地黄丸组方：川黄柏10 g、炙知母10 g、熟地黄10 g、怀山药10 g、山萸肉10 g、茯苓10 g、牡丹皮10 g、丹参10 g、白芍10 g、赤芍10 g、鸡血藤20 g、菟丝子15 g。根据中医证型加减辨治：阴虚火旺型患者用基本方;肾亏血虚型加用枸杞子、肉桂、杜仲、制附片各5 g;肝血亏虚加用川芎、当归各3 g，防风、菊花各10 g，生地黄15 g;肝气凝滞加用香附、白术、茯苓各10 g，附子3 g;血寒凝滞加用当归、人参、桂枝、麦门冬各5 g，阿胶、生姜、甘草各10 g，半夏、川芎各3 g;痰湿阻滞加用半夏、陈皮、枳实、竹茹、白术、天麻、钩藤各5 g;瘀滞胞宫加用小茴香、干姜、延胡索、没药、当归、川芎、桂枝、蒲黄、五灵脂各5 g。每日1剂，煎汤，早晚温服，连续治疗6个月为1个疗程。2组患者均于治疗期间监测性激素相关指标、进行怀孕指导，符合人工辅助受孕指征者告知患者，评估用辅助技术的可行性，对选择行人工辅助受孕者进行指导。

1.7 观察指标

比较2组患者治疗前、后卵巢血流动力学指标：收缩期峰值流速（S）/舒张末期流速（D）值、搏动指数（PI）、阻力指数（RI）;Treg免疫细胞情况：Treg细胞占比、CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T;性激素指标：基础卵泡刺激素（FSH）、基础雌二醇（E2）、基础FSH/LH变化情况;完成1个疗程治疗后，2组患者均随访1年6个月，统计并比较2组患者随访期内的妊娠结局（自然妊娠率、辅助生育技术受孕率）。收集并比较治疗过程中2组患者药物不良反应情况。

1.7.1 卵巢血流动力学指标检测患者入组后治疗前、完成治疗后，由同一位经验丰富的放射科医师采用飞利浦SHD14000彩色多普勒血流显像超声仪对卵巢动脉血流动力学指标进行检测，分别取5个心动周期的S/D、PI、RI的均值作为统计值观察血流动力学指标标变化。

1.7.2 血清Treg细胞免疫检测抽取月经期第3～5 d的外周静脉血，采用不同荧光标记的鼠抗人CD4、CD25、Foxp3单克隆抗体标记外周血淋巴细胞，流式细胞术定量检测Treg细胞。

1.7.3 性激素指标检测患者入组未治疗前、完成治疗后分别于月经周期第2～4天采集空腹静脉血，采用酶联免疫法（ELISA）监测血清FSH、E2、FSH/LH。試剂盒均购自南京建成生物工程研究所。严格按照试剂盒说明书操作。

1.7.4 妊娠结局患者治疗期间、随访期间，定期或者患者根据临床反应申请检测血清β-HCG阳性，则腹部超声检查，二者均符合受孕判断标准则为受孕。

1.7.5 药物不良反应监测收集治疗过程中指导患者观察药物不良反应，每月监测1次血常规、肝功、肾功，综合判定是否出现药物不良反应。

1.8 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，所有数据均符合正态分布，用t检验进行。计数资料用率例（%）表示，行χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后卵巢血流动力学指标比较完成治疗后2组患者S/D、RI、PI均较治疗期前明显下降，且观察组明显低于对照组（均P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者治疗前后Treg细胞指标比较完成治疗后，2组患者Treg细胞占比、CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T较治疗前明显提升，且观察组Treg细胞占比、CD4+T、CD4+T/CD8+T明显高于对照组（均P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者治疗前后性激素指标比较 2组患者治FSH、E2、FSH/LH均较治疗前明显降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.4 2组患者随访期内妊娠结局比较观察组患者随访期内自然受孕率、辅助生育技术受孕率均明显高于对照组（P<0.05）。见表5。

2.5 2组患者治疗期间药物不良反应率比较 2组患者治疗过程中药物不良反应率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

3 讨论

目前西医关于DOR较为明确的发病机制有内分泌学说、医源性因素、自身免疫性因素、遗传因素、感染因素、酶学障碍、卵巢血流动力学障碍等。性激素紊乱是DOR患者的主要临床表现之一，临床研究较多，性激素和DOR之间互为因果，互相促进，因此性激素相关指标是诊断、治疗观察最为重要的指标。自身免疫因素近年来受到DOR患者的高度重视，越来越多的临床炎性显示，细胞免疫于卵巢储备功能之间关系密切[6-7]。T细胞通过表达和分泌的细胞因子作用于β细胞，分泌出对抗卵巢组织的抗体达到破坏卵泡，降低卵巢功能的作用。因此本研究将Treg免疫细胞指标作为研究DOR疗效机制的指标之一。临床数据显示，在育龄期不孕女性中，约10%的患者因卵巢功能早衰导致不孕。DOR不仅影响女性生育功能，性激素的异常分泌可导致女性出现一系列临床症状，影响患者身心健康，受到临床医生和患者的高度重视[8-9]。目前临床对于DOR的发病机制尚不明确，但多種原因的综合作用导致其发病急病情进展是较为明确的理论。DOR患者临床表现为性激素分泌异常，西医据此以激素调节为治疗DOR的主要手段[10]，但因激素分泌受到诸多影响，患者的疗效受到个体因素的影响较大，并不能获得稳定的临床疗效，且激素调节药物不良反应大，对于需要长期服药治疗者而言，治疗依从性受到严重影响，因此西药治疗DOR并无优势，而近年来中医在治疗DOR方面取得较好的临床疗效[11]。

目前中医体系对DOR的认知尚未统一，总结临床中医学家对DOR与中医病名的对标，主要有“月经后期”“月经稀发”“月经先后无定期”“月经过少”“不孕”“崩漏”“经断前后诸症”“年未老而经水断”等，中医八纲辨证以阴虚火旺、肾亏血虚、肝血亏虚、肝气凝滞、血寒凝滞、痰湿阻滞、瘀滞胞宫为主[12-13]。总结中医对其发病机制的研究认为，病本在肾。肾藏精，主生殖，故调经种子重在补肾;妇女以血为本，故调经种子贵在养血;妇女以肝为重，肝郁可致不孕，不孕可致肝郁，故调经种子妙在疏肝[14-15]。《素问》云：“天癸者，阴精也。盖肾属水，癸亦属水，由先天之气蓄极而生，故谓阴精为天癸也”。张景岳认为：“种子之方本无定轨，因人而药各有所宜”“真阴所居，惟肾为主。该肾为经血之海，五脏之本……肾水亏则孤阳无主而虚火炽”[16-17]。现代医学结合中医理论分析DOR的病机为：肾精亏耗，肾阴不足为实，相火偏旺为标，标本虚实致心-肾-子宫轴失调，故中医治疗DOR应以滋阴降火、调和阴阳达到调治心肾子宫生殖轴为基本原则。

知柏地黄汤出自《医宗金鉴》，具有滋阴降火之功效，主阴虚热盛疾。知柏地黄丸由六味地黄丸衍生而来，知母地黄丸是在六味地黄丸的基础上加上知母、黄柏，六味地黄丸是益肾填精、滋补肾水经典名方，肾水足则相火得安。加上知母、黄柏组成的清下焦相火;加上丹参、鸡血藤、白芍、赤芍具有养血活血之功，菟丝子是经典的以阳养阴中药。诸药合用共奏滋阴降火、调和阴阳之功。

本研究采用知柏地黄丸加减辨治DOR患者，与单纯西药治疗比较，在改善患者性激素紊乱、提升Treg细胞免疫功能，改善卵巢血流动力学功能，达到提升患者生殖功能方面更具优势，且并未增加药物不良反应。

综上所述，知柏地黄丸辅助激素人工周期治疗法加减辨治DOR，可有效提升患者Treg细胞免疫功能，改善卵巢血流动力学水平，降低性激素水平，提升DOR患者妊娠结局水平，且安全性高，具有较高的临床价值。

参考文献

[1]赵粉琴，徐世倩，袁爱倩，等.补肾养血汤联合雌孕激素序贯对卵巢储备功能低下血清性激素水平变化的影响[J/OL].中医药学报，2018，33（4）：67-69.

[2]石凤娟，钱土山，李永辉.中西医结合治疗卵巢储备功能低下的不孕患者30例[J].光明中医，2018，33（5）：701-702，712.

[3]侯大乔，敬源，张亚红，杨蕾.卵巢功能低下不同中医证型与性激素FSH、LH及E2水平相关性分析[J].四川中医，2017，35（12）：47-50.

[4]杨洋.卵巢储备功能低下中医证候与性激素的相关性研究[D].北京：北京中医药大学，2017.

[5]国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[S].南京：南京大学出版社，1994.

[6]谢超平.补肾生血汤治疗肾亏血虚证卵巢储备功能低下的临床观察[D].广州：广州中医药大学，2017.

[7]尹飞鸿，龚文娟，刘红艳.补肾除湿方治疗卵巢储备功能低下临床研究[J].中医学报，2016，31（12）：1969-1972.

[8]苏琳.益经滋癸饮辨证治疗肝郁肾虚型卵巢储备功能下降临床疗效研究[D].北京：北京中医药大学，2016.

[9]卞艳焕.滋肾养心补血汤对卵巢储备功能低下大鼠性激素及排卵的影响[D].郑州：河南中医药大学，2016.

[10]张云.疏肝健脾法改善肝郁脾虚型卵巢储备功能下降及卵巢早衰的临床观察[D].南京：南京中医药大学，2016.

[11]李慧芳.补肾健脾膏方配合芬吗通治疗脾肾两虚型卵巢储备不足的临床研究[D].南京：南京中医药大学，2016.

[12]陈文俊，李慧芳，周蓓蓓，等.卵巢储备功能低下评估及治疗方法研究进展[J].实用医学杂志，2016，32（1）：19-22.

[13]李娟，田葱，攸毅，等.人工周期治疗卵巢储备功能低下的临床效果观察[J].河南医学研究，2015，24（12）：40-42.

[14]何雅惠.卵巢储备功能低下相关特征及其中医证型分析[D].长沙：湖南中医药大学，2015.

[15]钱艳平.中西药人工周期疗法治疗卵巢储备功能下降的临床观察[D].昆明：云南中医学院，2015.

[16]肖惠冬子.滋肾养心补血汤对卵巢储备功能低下患者性激素及妊娠的影响[D].郑州：河南中医学院，2015.

[17]翁小微.加减知柏地黄汤对卵巢储备功能下降干预的临床研究[D].南京：南京中医药大学，2015.

（2019-05-11收稿责任编辑：芮莉莉）

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