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加味四逆汤治疗慢性心力衰竭临床疗效的系统评价

范文

谭雨晴田盼盼吴晓博陈恒文李军

摘要目的：系統评价加味四逆汤治疗慢性心力衰竭的疗效。方法：检索CNKI、PubMed、WANFANG Data、VIP、EMbase、SinoMed、The Cochrane Library、Web of science自建库以来至2019年3月18日公开发表的与四逆汤治疗慢性心力衰竭相关的随机对照试验。由2名研究者根据纳排标准对相关文献进行筛选，完成资料提取、质量评价，运用Revman5.3对纳入文献进行Meta分析。结果：纳入22篇文献，共计1 597例患者。Meta分析结果显示：加味四逆汤联合常规西药治疗慢性心力衰竭有效率优于单用常规西药观察组[RR=1.25，95%CI（1.19，1.32），P<0.000 01]，加味四逆汤联合常规西药改善左室射血分数（LVEF%）较常规西药更明显[MD=6.84，95%CI（3.30，10.37），P=0.000 1]。结论：常规西药合加味四逆汤治疗可以提高慢性心力衰竭临床有效率，在提高患者每搏输出量及EF%、降低脑钠肽（BNP）、缩小左心室舒张/收缩期末内径（LVEDD/LVESD）、延长6 min步行距离、减低Lee心衰评分及减低中医证候评分等方面优于单纯应用西药治疗。由于纳入研究样本量和质量的限制，还需更多高质量临床试验提供证据支持。

关键词? 四逆汤;慢性心力衰竭;系统评价;Meta分析;循证医学;联合用药;心功能;随机对照试验

Systematic Review on Efficacy of Jiawei Sini Decoction in the Treatment of Chronic Heart Failure

TAN Yuqing1，2，TAN Panpan1，2，WU Xiaobo1，2，CHEN Hengwen1，LI Jun1

（1 Guang′anmen Hospital，China Academy of Chinese Medicine Science，Beijing 100053，China; 2 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Objective：To systematically review the efficacy of Jiawei Sini Decoction in the treatment of chronic heart failure.Methods：Randomized controlled trials（RCTs）related to treatment of chronic heart failure with Sini Decoction in the database of CNKI，WANFANG Data，VIP，EMbase，SinoMed，the Cochrane Library and Web of Science were searched online from the establishment of the database to March 18th 2019.A total of 2 researchers independently screened literature according to inclusion and exclusion criteria，and the extracted data and quality evaluation were finished.Meta-analysis of the included papers was performed with Revman5.3.Results：A total of 22 papers were included，totally 1 597 cases of patients.The results of Meta-analysis showed that Jiawei Sini Decoction combined with conventional Western medicine was more effective than conventional Western medicine（RR=1.25，95% CI（1.19，1.32），P<0.000 01）.Jiawei Sini Decoction combined with conventional Western medicine could significantly improve left ventricular ejection fraction than conventional Western medicine（MD=6.84，95% CI（3.30，10.37），P=0.000 1）.Conclusion：On the basis of conventional Western medicine treatment，Jiawei Sini Decoction has better efficacy，which is more effective in improving stroke output and ejection fraction（EF%），reducing brain natriuretic peptide（BNP），reducing left ventricular end-diastolic/systolic inner diameter（LVEDD/LVESD），extending 6-minute walking distance，reducing Lee heart failure score and traditional Chinese medicine syndrome scores and other aspects than pure Western medicine.Due to the limitations of the sample sizes and quality of the included study，more high-quality clinical trials are needed to provide evidence.

Keywords Sini Decoction; Chronic heart failure; Systematic review; Meta-analysis; Evidence-based medicine; Drug combination; Cardiac function; Randomized controlled trial

中图分类号：R256.2 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.08.011

慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）是一个多种因素引起的复杂的临床综合征，是各种心脏疾病发展的最终阶段[1]。随着冠心病和高血压的发病率逐渐上升、人口老龄化加速及各种危险因素的增加，我国心力衰竭的数量也在增加[2]。CHF治疗指南[3]将β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制劑（ACEI）/血管紧张素受体（ARB）、醛固酮受体拮抗剂列为治疗心力衰竭的“金三角”。根据CHF的临床症状，可以将其归于中医“心悸”“心痹”“喘证”“水肿”等范畴。四逆汤出自《伤寒论》，有回阳救逆之功，现代药理学研究[4]表明，四逆汤可改善心肌缺血，改善心肌细胞代谢，提高心肌收缩力，减少再灌注损伤。本研究对以四逆汤为主方治疗CHF的随机对照试验进行系统评价，评价加味四逆汤联合常规西药治疗CHF的临床有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索以计算机检索为主，配合以手工检索，检索自建库以来至2019年3月18日发表的文献。中文数据库包括：中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、万方数据库（WANFANG Data），以“四逆汤”“心衰”“心力衰竭”“心功能不全”为检索词;外文数据库包括：PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of science数据库，以“Sinitang”“Sini decoction”“heart failure”为检索词。文献语言限于中文或英文。手工检索补充。

1.2 疾病诊断标准西医诊断标准参见《CHF诊断治疗指南》[6]、Framingham心力衰竭诊断标准[7]，中医诊断参考《中药新药临床研究指导原则》[8]《中医内科学》[9]。

1.3 纳入标准

1.3.1 研究类型以四逆汤为主方治疗CHF的随机对照试验（RCT）或半随机对照试验（qRCT），对是否采用盲法、分配隐藏及报道退出失访病例等不作限制。

1.3.2 研究对象根据诊断标准确诊为CHF的患者，对于患者的基本情况及来源不做限制。

1.3.3 干预措施对照组予以常规西药治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等，对药物、剂量、疗程不限;观察组在对照组用药的基础上加用加味四逆汤治疗，对剂型、剂量、疗程不限。

1.3.4 质量评价标准 2名研究者单独使用Cochrane Handbook 5.1.0推荐的风险偏倚评估工具对纳入RCTs进行偏倚风险[9]评估，根据工具列出的7项逐一评价，如遇分歧，咨询第3名研究者决定。

1.3.5 观察指标主要观察指标对疗效及左室射血分数（LVEF）进行评价，统计总有效率（包含有效率和显效率）;次要观察指标包括：1）脑钠肽（BNP）;2）左室舒张期末径（LVEDD）;3）左室收缩末期内径（LVESD）;4）6 min步行距离;5）Lee氏心衰计分;6）每搏输出量（SV）;7）中医证候积分。

1.4 排除标准不含主要观察指标的研究;观察组采用除加味四逆汤的药物，或者对照组运用了加味四逆汤;无法获取全文的文献;观察指标缺如或有错误的文献;患者来源相同的文献取数据更全面者。

1.5 资料提取 2位研究者独立检索，将文献导入Endnote X9，统一标准，根据纳排标准进行文献初步筛选，剔除无关文献，复筛的文献下载全文，仔细阅读，对筛除过程进行记录，不能获取全文的文献联系作者。期间如遇分歧，通过咨询第3名研究者协商决定。提取资料特征表，包括：1）文献一般资料;2）患者基本信息;3）诊断标准、疗效评定指标;4）试验基本信息：随机数列产生的方法、观察组与对照组的干预措施（服药种类、剂型、剂量、频次、时间等）;5）其他：退出失访病例数及其原因、不良反应发生率、随访时间等信息。

1.6 统计分析 Meta分析运用RevMan 5.3软件进行统计分析。对于计数资料，效应指标定为相对危险度（RR），对于计量资料，效应指标采用均数差（MD）或标准均数差（SMD），可信区间（CI）均取95%。对于纳入研究的异质性检验，采用χ2。若]P≥0.10且I2≤50%，可以认为研究之间具有同质性，采用固定效应模型（fixed effect model）合并统计量;若P<0.10和（或）I2>50%，认为研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型（random effect model），分析异质性来源，如有必要，进行亚组分析。试验方案均存在临床及方法学差异，因此本研究均选取随机效应模型，最后绘制漏斗图对文献的发表偏倚进行评价。

2 结果

2.1 文献检索结果检索获得相关文献392篇，进入初筛的文献193篇，通过阅读全文复筛，剔除不符合纳排标准的文献，最终纳入22篇文献[10-31]进行Meta分析。各库检出文献数目、文献筛选具体流程及结果见图1。

2.2 纳入研究基本特征共纳入22篇文献，22项研究，共计1 597例患者，其中观察组821例，对照组776例。患者来源囊括我国13个省门诊或住院患者。4项研究[10，18-20]参考了《CHF诊断治疗指南》，2项研究[14，17]参照了Framingham心衰诊断标准，12项研究[13，16，18-20，22-23，26-27，29-31]诊断参考《中药新药临床研究指导原则》，1项研究[17]参照了《中医内科学》，其中还有2项研究未阐明诊断标准。纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入文献质量评价 3项研究采用就诊/单双号顺序进行简单分组，7项试验研究采用随机数字表法分组，其余研究未明确说明;所有文献均未提及分配隐藏、盲法的实施，文献偏倚风险评估见]图2、3。

2.4 总有效率的Meta分析合并数据显示：P=0.92，I2=0%，同质性较好，研究间存在临床及方法学异质性，故采用随机效应模型，如图：RR=1.25，95%CI（1.19，1.32）。提示与单纯运用常规西药治疗CHF比较，加味四逆汤联合常规西药有效率更高，二者比较差异有统计学意义（P<0.000 01）。见图4。

2.5 LVEF的比较 12项研究将治疗前后LVEF进行了比较，结果提示差异有统计学意义（P<0.000 01，I2=95%），采用随机效应模型，MD=6.84，95%CI（3.30，10.37），P=0.000 1，提示加味四逆湯联合常规西药治疗能显著提高LVEF，差异有统计学意义。见图5。

2.6 BNP的比较 9项研究统计了治疗前后BNP，结果提示差异有统计学意义（P<0.000 01，I2=96%），采用随机效应模型，9项研究数据差异较大，效应指标选取SMD值，SMD=-1.32，95%CI（]-2.21，-0.42），P=0.004，提示加味四逆汤制剂联合常规西药可有效降低BNP值。见图6。

2.7 LVEDD的比较 3项研究统计了治疗前后LVEDD，结果显示：P=0.96，I2=0%，提示差异无统计学意义，考虑到临床及方法学异质性，仍采用随机效应模型，MD=-3.66，95%CI（-5.24，-2.08），P<0.000 01，提示加味四逆汤联合常规西药可有效缩小LVEDD，且差异有统计学意义。见图7。

2.8 LVESD的比较 4项研究统计了治疗前后LVESD，结果显示：P=0.99，I2=0%，提示差异无统计学意义，仍采用随机效应模型，MD=-3.96，95%CI（-5.56，-2.36），P<0.000 01，提示加味四逆汤联合常规西药可有效缩小LVESD，且差异有统计学意义。见图8。

2.9 6 min步行距离的比较 5项研究对比了治疗前后6 min步行距离，结果显示：P=0.002，I2=76%，提示差异有统计学意义，采用随机效应模型，MD=52.10，95%CI（31.92，72.27），P<0.000 01，提示加味四逆汤联合常规西药可显著延长6 min步行距离，增加运动耐量，且差异有统计学意义。见]图9。

2.10 Lee氏评分的比较 3项研究统计了治疗前后Lee氏评分，结果显示：P=0.000 5，I2=87%，提示差异有统计学意义，采用随机效应模型，MD=]-1.95，95%CI（-3.16，-0.73），P=0.002。提示：加味四逆汤联合常规西药改善Lee氏评分优于单纯常规西药，且差异有统计学意义。见图10。

2.11 SV评分的比较 4项研究统计了治疗前后SV，结果显示：P=0.15，I2=43%，提示同质性，但仍采用随机效应模型，MD=5.92，95%CI（3.78，8.05），P<0.000 01。提示：加味四逆汤联合常规西药调节每搏输出量优于单纯常规西药，且差异有统计学意义。见图11。

2.12 中医证候积分的比较结果显示：6项研究治疗前后中医证候积分差异有统计学意义（P<0.000 01，I2=98%），采用随机效应模型，MD=]-5.53，95%CI（-7.70，-3.36），P<0.000 01。提示：加味四逆汤联合常规西药可以有效降低中医证候积分，改善患者症状，与单纯运用常规西药比较，差异有统计学意义。见图12。

2.13 不良反应的发生率比较有9项研究对不良反应的发生率进行了描述，1项[20]报道了研究观察期间病死率。观察组不良反应发生率和病死率均较对照组低。由于研究的数据较小，且观察周期过短，在此不作统计分析。

2.14 发表偏倚和敏感性分析总有效率倒漏斗图显示两侧分布明显不对称，提示可能存在发表偏倚。剔除每一项研究后重新进行Meta分析，观察数据结果一致，稳定性较好。见图13。

3 讨论

3.1 研究结果本研究在常规西药治疗CHF基础上合加味四逆汤，Meta分析结果显示：在常规西药治疗基础上合加味四逆汤可以提高临床有效率，在提高每搏输出量及LVEF%、降低BNP、缩小LVEDD/LVESD、延长6 min步行距离、减低Lee心衰评分及中医证候评分、减少不良反应的发生率等方面优于单纯应用西药治疗。

3.2 研究局限性然而，本研究结果存在一定的局限性，本研究纳入的文献均来源于国内，不具备广泛推广性，纳入研究样本较小，质量评价风险较高，研究对象的基本条件不甚一致，诊断标准尚不统一，对于随机序列的产生、分配隐藏、盲法等临床试验基本方法的实施均存在不足，数据分析提示可能存在发表偏倚，对于数据来源的真实性、准确性有待考究。本研究对于干预措施的具体内容不作限制，导致本研究异质性较大。纳入研究仅有1项提及随访，对于再住院率和病死率的描述未见，根据现有证据无法评价加味四逆汤治疗CHF的远期疗效。

3.3 展望综上所述，加味四逆汤联合常规西药治疗CHF有较好的疗效。针对目前存在的局限性，提出以下几点：1）开展试验前，研究方案预先注册，对试验方案进行说明;2）扩大样本量、多中心联合研究，设计随机双盲高质量的临床试验，客观完整的报告数据，对于不良反应事件、退失访病例应详细说明;3）进行定期随访，对患者再入院率、病死率，远期疗效进行评估;4）规范诊断、评估标准，便于总结有效结局指标，更好地指导临床用药，提高临床有效率。

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