《呼出气一氧化氮与咳嗽变异性哮喘患者预后的相关性研究》-理学论文，医学论文范文-论文范文参考-科学狗论文网

标题

呼出气一氧化氮与咳嗽变异性哮喘患者预后的相关性研究

范文

陈玲玲　鄢锟

[摘要] 目的探討呼出气一氧化氮（FeNO）与咳嗽变异性哮喘（CVA）预后的关系。方法纳入2016年12月～2018年12月于我科就诊的咳嗽变异性哮喘患者108例为研究对象，根据FeNO值将108例患者分为高水平组50例（FeNO≥50 ppb）和低水平组58例（FeNO<50 ppb），治疗前行肺功能检查，两组均经吸入布地奈德福莫特罗160/4.5 μg 1吸，1天2次，规律治疗12周，治疗后采用电话随访及门诊访视，比较两组第12周ACT问卷、1年内CVA进展转化为典型哮喘及急性发作收入住院治疗百分率和1年后的肺功能结果。结果排除失访的8例，最终纳入100例CVA患者，FeNO高水平组与FeNO低水平组进展转化为典型哮喘百分率比较，差异有统计学意义（χ2=7.862，P<0.05）;两组完全控制百分率比较，差异有统计学意义（χ2=5.769，P<0.05）;FeNO高水平组治疗前后小气道功能，包括MEF75%、MEF50%、MEF25%，差异有统计学意义（t=2.561，P=0.015;t=2.268，P=0.021;t=2.152，P=0.035）。结论 FeNO高水平组与FeNO低水平组相比1年内转化为典型哮喘比率升高，治疗12周后哮喘完全控制率升高，1年后肺功能小气道功能指标得到改善。提示呼出气一氧化氮水平与咳嗽变异性哮喘预后有密切关系，有临床应用价值。

[关键词] 呼出气一氧化氮;咳嗽变异性哮喘;预后;肺功能

[中图分类号] R562.25 ? ? ? ? ?[文献标识码] A ? ? ? ? ?[文章编号] 1673-9701（2020）30-0041-05

Study on the correlation between fractional exhaled nitric oxide and the prognosis of patients with cough variant asthma

CHEN Lingling ? YAN Kun

Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Xiamen Haicang Hospital， Xiamen ? 361026， China

[Abstract] Objective To explore the relationship between fractional exhaled nitric oxide（FeNO） and the prognosis of cough variant asthma（CVA）. Methods A total of 108 patients with cough variant asthma who were treated in our department from December 2016 to December 2018 were included as the research objects. According to the FeNO value， the patients were divided into high-level groups（n=50， FeNO≥50 ppb） and low-level groups（n=58， FeNO<50 ppb）. Pulmonary function test was performed before treatment. Both groups were inhaled budesonide formoterol 160/4.5 μg 1 inhalation， twice a day， with regular treatment for 12 weeks， followed by telephone follow-up and outpatient visits after treatment. The 12th week ACT（asthma control test） questionnaire， the hospitalization rate of CVA progression transformed into typical asthma and acute attacks within 1 year and the results of lung function one year later between two groups were compared. Results The 8 cases lost to follow-up were excluded， and 100 CVA patients were finally included. Compared with those of the low-level FeNO group， the prognostic indicators with statistically significant differences in follow-up of the high-level FeNO group included the rate of progression to typical asthma（χ2=7.862， P<0.05）. The difference in the ratio of complete control between the two groups was statistically significant（χ2=5.769， P<0.05）. In the small airway function of the FeNO high level group before and after treatment， there was significant difference in MEF75%（t=2.561， P=0.015）， MEF50%（t=2.268， P=0.021）， and MEF25%（t=2.152， P=0.035）. Conclusion Compared with that of the FeNO low-level group， the rate of conversion to typical asthma within 1 year is higher in the FeNO high-level group， the complete asthma control rate is higher after 12 weeks of treatment， and the lung function and small airway function indexes are improved after 1 year. It suggests that the level of fractional exhaled nitric oxide is closely related to the prognosis of cough variant asthma and has clinical application value.

[Key words] Fractional exhaled nitric oxide; Cough variant asthma; Prognosis; Lung function

咳嗽变异性哮喘（Cough variant asthma，CVA）是哮喘的一种亚型，以咳嗽为主要表现，几乎无其他临床症状，是影响人们健康的常见病、多发病。咳嗽变异性哮喘可向典型哮喘转化，甚至急性发作住院治疗。人的整个气道均会合成一氧化氮（Nitric oxide，NO），呼出气一氧化氮FeNO（Fractional exhaled nitric oxide，FeNO）通常来源于呼吸道上皮细胞，是气道与血管内皮间质细胞在NO合酶（NOS）作用下，精氨酸氧化脱氨基产生内源性NO。FeNO测定无创且可重复性高，现已用于辅助诊断评估多种气道炎症性疾病[1-2]，近期研究发现，FeNO可辅助CVA诊断并评估治疗效果[3-4]，但FeNO与CVA预后的关系少见报道，本文旨在探讨FeNO水平与咳嗽变异性哮喘预后的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

收集2016年12月～2018年12月于我科就诊的咳嗽变异性哮喘患者108例为研究对象，两组间基线资料具有可比性。纳入标准：（1）符合中华医学会呼吸病学分会制定的《咳嗽的诊断与治疗指南》2015标准[5]者;（2）均为我院首诊，入组前未经糖皮质激素及支气管舒张剂治疗者。排除标准：（1）长期吸烟者;（2）具有严重心肺疾病者;（3）长期服用ACEI药物者及妊娠期妇女;（4）2周内上呼吸道感染者或肺部感染者。本研究经我院医学伦理学委员会批准，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗前测定其FeNO值 ?根据FeNO值将108例患者分为高水平组50例（FeNO值≥50 ppb）和低水平组58例（FeNO值<50 ppb），治疗前行肺功能检查，两组均经吸入布地奈德福莫特罗160/4.5 μg 1吸，1 d 2次，规律治疗12周，治疗后采用电话随访及门诊访视，完成第12周ACT（Asthma control test）问卷。将访视时出现喘息、双肺听诊可闻及呼吸相哮鸣音等典型哮喘的临床表现视为CVA进展转化为典型哮喘，按典型哮喘治疗，出现急性发作则收入住院治疗，随访至1年。统计进展转化为典型哮喘情况，并搜集1年后的肺功能结果。

1.2.2 肺功能测定 ?采用康讯肺功能（Power cube）检测仪，根据肺功能操作指南[6]进行肺功能检查及支气管舒张试验并按规范[7]报告，主要包括第1秒用力呼吸容积（Forced expiratory volume in one second，FEV1），用力肺活量（Forced vital capcacity，FVC），第1秒用力呼气容积预计值百分比（FEV1%pre），用力肺活量占预计值的百分比（FVC%pre），一秒率（Forced expiratory volume in one second/Forced vital capcacity，FEV1/FVC），呼气峰流速（Peak expiratory flow，PEF），呼气峰流速占预计值百分比（PEF%pre），75%肺活量时最大呼气流速（Maximal expiratory flow after 75% of the FVC has not been exhaled，MEF75%），50%肺活量时最大呼气流速（Maximal expiratory flow after 50% of the FVC has not been exhaled，MEF50%），25%肺活量时最大呼气流速（Maximal expiratory flow after 25% of the FVC has not been exhaled，MEF25%）。

1.2.3 FeNO测定 ?采用FeNO测定仪NIXO（Aerocrine，Stockholm，Sweden）检测，严格按照产品说明书进行操作。

1.3观察指标

第12周采用ACT问卷评分评估哮喘控制情况，具体如25分为完全控制，20～24分为部分控制，<20分为未控制[8]。统计1年内进展转化为典型哮喘及急性发作入院情况及1年后肺功能指标。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，不符合正态分布的以中位数及四分位数表示，组间比较采用独立t检验（或t'检验），计数资料以[n（%）] 表示，两个样本率的比较采用四格表χ2检验，等级资料采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

见表1。共失访8例。其中两组的年龄、性别、身高、体重比较，差异均无统计学意义（P>0.05），治疗前两组间肺功能FEV1/FVC比较，差异有统计学意义（P=0.021），两组FEV1、FEV1%pre、FVC、FVC%pre、PEF、PEF% pre、MEF 75%、MEF50%、MEF25%比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.2两组随访情况比较

见表2。失访原因为至其他院诊治，变更居住地。共收集100例CVA患者，将其分为FeNO高水平组和FeNO低水平组，每组各50例。两组患者随访情况比较，FeNO高水平组有15例转化为典型哮喘，占30%，FeNO低水平组有4例转化为典型哮喘，占8%，组间比较差异有统计学意义（χ2=7.862，P<0.05）。FeNO高水平组有5例因哮喘急性发作住院治疗，占10%，FeNO低水平组有1例因急性发作住院治疗，占2%，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。第12周FeNO高水平组ACT评分25分（完全控制）32例，占64%，<25分（部分控制及未控制）18例，FeNO低水平组第12周ACT评分25分完全控制20例，占40%，<25分（部分控制及未控制）30例，组间比较差异有统计学意义（χ2=5.769，P<0.05）。以治疗12周内是否自行停藥为标准，FeNO高水平组有18例在治疗12周内自行停药，占36%，FeNO低水平组有14例在治疗12周内自行停药，占28%，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3两组患者治疗前后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF、MEF75%、MEF50%、MEF25%比较

见表3。FeNO高水平组和低水平组FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF组内治疗前后比较，差异无统计学意义（P>0.05），组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。FeNO高水平组治疗前后MEF75%、MEF50%、MEF25%比较，差异均有统计学意义（P<0.05），FENO低水平组治疗前后MEF75%、MEF50%、MEF25%比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组间治疗后MEF75%、MEF50%、MEF25%指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

评估CVA预后缺乏可信的标志物，本研究将CVA患者按FeNO值分成高水平组（FeNO≥50 ppb）和低水平组（FeNO<50 ppb），采用第12周ACT评分完全控制、1年内进展转化为典型哮喘及急性发作入院、1年后肺功能作为评估咳嗽变异性哮喘预后的指标，探讨FeNO与CVA预后的关系。结果显示FeNO高水平组与FeNO低水平组在第12周ACT评分完全控制，1年内进展转化为典型哮喘、1年后小气道功能比较，差异有统计学意义。

有研究认为CVA是典型哮喘的早期表现[9-10]，无论是儿童还是成人，有30%～40%咳嗽变异性哮喘在随访中可转化为典型哮喘[11-12]。另有研究[13-14]表明，CVA向典型哮喘进展转化的危险因素有哮喘家族史、主动或被动吸烟、使用吸入剂依从性、呼吸道感染、哮喘家族史，这些因素影响气道炎症的发生发展过程，而FeNO能反映气道炎症的严重程度，尤其是嗜酸性粒细胞炎症。Nadif等[15]研究发现，合并过敏性鼻炎的CVA患者FeNO更高，重症哮喘的比例更高，推测可能与嗜酸性粒细胞性气道炎症有关。本研究随访1年发现，FeNO高水平组进展转化为典型哮喘的比例高达30%，FeNO高水平组CVA患者较FeNO低水平组进展转化為典型哮喘的风险高4.96倍。两组间急性发作入院治疗比例比较，差异无统计学意义，但在FeNO高水平组中有5例因急性发作住院治疗，急性发作均为转化典型哮喘的患者，其诱因有接触过敏原、呼吸道感染等。

FeNO高水平组转化为典型哮喘的发生率仍较低水平FeNO组高，推测原因可能是气道高反应性严重程度与气道重塑的严重程度有关，刘诗晴等[16]研究显示，FeNO>30.5 ppb时，提示患者存在气道高反应性（Airway hyperresponsiveness，AHR），FeNO值与AHR严重程度呈正相关。一项2年的前瞻性队列研究[17]显示，CVA患者吸入布地奈德福莫特罗治疗2年，发现尽管经治疗后还有部分CVA患者仍进展转化为典型哮喘，原因推测与CVA的气道重塑有关。

ACT评分是评估哮喘控制情况的评分量表，25分为完全控制，20～24分为部分控制，<20分为未控制，能够评价哮喘的控制情况。訾瑞等[4]研究采用ACT评分标准将CVA患者分为完全控制组、部分控制组、未控制组，发现未控制组中FeNO最高，提示FeNO可作为CVA控制水平检测的指标。本研究结果显示，FeNO高水平组ACT评分25分患者有32例，占64%，FeNO低水平组ACT评分25分患者有20例，占40%，组间比较差异有统计学意义;FeNO高水平组患者经布地奈德福莫特罗治疗后，气道炎症反应下降，哮喘得到较好的控制。FeNO低水平组部分患者对吸入性糖皮质激素的反应欠佳，原因可能与哮喘的炎症表型有关。近期有研究表明，哮喘是一种异质性疾病，哮喘按炎症表型分为四类，分别为嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型、寡细胞型、混合型[18]。各型对药物治疗的反应及预后均不相同。当哮喘对糖皮质激素不敏感时，加用白三烯受体拮抗剂可能有效。李桂仙等[19]研究发现，糖皮质激素联合孟鲁司特治疗CVA能够有效改善症状及肺功能，证实了此观点。

本研究结果显示，两组治疗后FEV1/FVC比较，差异无统计学意义，但是两组患者FEV1/FVC大多在正常范围，提示在CVA初始治疗前FeNO高水平组与低水平组均无气流受限，但FeNO低水平组的FEV1/FVC略高于高水平组，推测与潜在气道炎症的严重程度有关，但还需要更多的临床试验证实。

Tang等[20]研究显示，将FeNO以25 ppb为标准，分为高FeNO组及FeNO正常组，发现与FeNO正常组相比，高FeNO组存在MEF25%～75%下降，提示高FeNO组小气道功能存在损害。陈树煜等[10]研究显示，CVA的小气道功能，与支气管哮喘激发试验阳性者接近，但较支气管哮喘舒张试验阳性者轻。本研究结果显示，FeNO高水平组治疗前后小气道功能MEF75%、MEF50%、MEF25%比较，差异均有统计学意义，推测高水平组的气道炎症程度重，尤其是嗜酸性粒细胞性炎症更为明显，对吸入性糖皮质激素治疗的反应好，而低水平组吸入糖皮质激素治疗后小气道功能改善不明显，差异无统计学意义，原因推测可能与气道的炎症类型有关。而在发病机制方面，CVA及典型支气管哮喘在免疫学上相似，原因是pDCs比例和数量的增多引起Th2细胞数量增多，造成Th1/Th2平衡向Th2细胞偏移[21]。故CVA患者也应从炎症表型入手，实现治疗的个体化。

美国胸科协会制定的FeNO指南[22]提示，FeNO >50 ppb的患者常存在嗜酸性粒细胞性炎症。本研究结果显示，FeNO>50 ppb的CVA患者对吸入性激素治疗的反应好，证实嗜酸性粒细胞性CVA对吸入性激素反应好，但疗程暂时没有确切的证据，2015中国咳嗽诊断与治疗指南[5]推荐治疗8周以上，但没有给出具体疗程。有研究[23]收集随访5年的资料，发现CVA经短期治疗后，5年内再次使用以糖皮质激素为主的治疗接近半数，影响其预后的危险因素有低PD20和高咽后壁淋巴滤泡增生。关于CVA治疗的疗程还需要更多大样本、随机双盲对照试验证实。有研究[24]将咳嗽症状评分作为预后标准，发现联合检测血清25-OH-D3、IgE以及FeNO水平，对咳嗽变异性哮喘患者预后评价具有重要的临床意义。总之，CVA是一种异质性疾病，未来需要更多的标志物用于CVA的预后评估，指导CVA诊治。

综上所述，与FeNO低水平组相比，FeNO高水平组1年内转化为典型哮喘比率升高，治疗12周后哮喘完全控制率升高，1年后肺功能小气道功能指标得到改善。呼出气一氧化氮水平与咳嗽变异性哮喘预后有密切关系，具有临床应用价值。

[参考文献]

[1] 曹杉，赖雁平，李彬. 呼出气一氧化氮在支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠诊治中的应用价值[J]. 中国现代医学杂志，2020，30（6）：95-99.

[2] 汪夙兴. 呼出气一氧化氮水平与诱导痰嗜酸性粒细胞联合检测对哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者的诊断价值[J]. 中国当代医药，2020，27（5）：12-15.

[3] 陈澄，张秀琴，沈续瑞，等. 呼出气一氧化氮鉴别典型哮喘及咳嗽变异性哮喘价值初探[J]. 国际呼吸杂志，2015， 35：3541-3544.

[4] 訾瑞，杨艷娟，郑西卫，等. 呼出气一氧化氮检测与咳嗽变异性哮喘控制水平的相关性研究[J]. 宁夏医学杂志，2015，37（1）：51-52.

[5] 赖克方. 咳嗽的诊断与治疗指南（2015）[J]. 中华结核和呼吸杂志，2016，39（5）：323-354.

[6] 高怡，韩江娜，蒋雷服，等. 肺功能检查指南（第四部分）——支气管舒张试验[J]. 中华结核和呼吸杂志，2014，37（9）：655-658.

[7] 中国呼吸医师协会肺功能与临床呼吸生理工作委员会，中华医学会呼吸病学分会呼吸治疗学组. 肺功能检查报告规范——肺量计检查、支气管舒张试验、支气管激发试验[J]. 中华医学杂志，2019，（22）：1681-1691.

[8] 黄莉，陈燕如，洪静宜，等. ACT在哮喘专病门诊患者长期管理中的应用[J]. 中国医药科学，2013，3（18）：11-12，18.

[9] Fujimura M. Pathophysiology，diagnosis and treatment of cough variant asthma[J]. Rinsho Byori，2014，62（5）：464-470.

[10] 陈树煜，方泽葵，方思，等.典型哮喘与咳嗽变异性哮喘的小气道功能差异分析[J]. 南方医科大学学报，2017， 37：30-36.

[11] 李红燕，隆红艳. 儿童咳嗽变异性哮喘气道炎症研究[J]. 长春中医药大学学报，2015，31（2）：414-417.

[12] Matsumoto H，Niimi A，Takemura M，et al. Prognosis of cough variant asthma：A retrospective analysis[J]. J Asthma，2006，43（2）：131-135.

[13] 张素红. 儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘的相关因素研究[J]. 中国实用医刊，2019，46：75-78.

[14] 邓锦兴，叶锋明. 儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘的多因素分析[J]. 中国中医药现代远程教育，2020，18（4）：286-288.

[15] Nadif R，Rava M，Decoster B，et al. Exhaled nitric oxide，nitrite/nitrate levels，allergy，rhinitis and asthma in the EGEA study[J]. Eur Respir J，2014，44（2）：351-360.

[16] 刘诗晴，李敏，肖奇明，等. 呼出气一氧化氮水平预测气道反应性的临床价值研究[J]. 中国医学工程，2018， 26（2）：6-9.

[17] 许银姬，周明娟，梁桂兴，等.咳嗽变异性哮喘患者规范治疗2年的随访研究[J]. 广东医学，2016，37：2104-2107.

[18] 张永明，林江涛，苏楠，等.支气管哮喘患者气道炎症表型研究[J]. 中华结核和呼吸杂志，2015，38（5）：348-351.

[19] 李桂仙，李立维，李倩. 孟鲁司特钠对咳嗽变异性哮喘患者FeNO及炎症因子水平的影响[J]. 临床肺科杂志，2017，22（11）：2110-2112.

[20] Tang W，Zhou J，Miao L，et al.Clinical features in patients of cough variant asthma with normal and high level of exhaled fractional nitric oxide[J]. Clin Respir J，2018，12（2）：595-600.

[21] 刘小帆，耿爽，胡轶. 咳嗽变异性哮喘与典型支气管哮喘患者外周血树突状细胞的变化[J]. 暨南大学学报（自然科学与医学版），2017，38：63-68.

[22] Dweik RA，Boggs PB，Erzurum SC，et al. An official ATS clinical practice guideline：Interpretation of exhaled nitric oxide levels （FeNO）for clinical applications[J]. Am J Respir Crit Care Med，2011，184（5）：602-615.

[23] 万敏，张巧，傅银，等. 影响咳嗽变异型哮喘预后的高危因素分析[J]. 第三军医大学学报，2020，42（2）：176-180.

[24] 汪静，郑丽颖，李卓隽，等. 血清25羟维生素D3与IgE联合FeNO检测对咳嗽变异性哮喘的预后评价[J]. 西部医学，2018，30（10）：1484-1487.

（收稿日期：2020-06-16）

随便看

科学优质学术资源、百科知识分享平台，免费提供知识科普、生活经验分享、中外学术论文、各类范文、学术文献、教学资料、学术期刊、会议、报纸、杂志、工具书等各类资源检索、在线阅读和软件app下载服务。