《新生儿结节性硬化病TSC1型诊治及追踪一例报告》-理学论文，医学论文范文-论文范文参考-科学狗论文网

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新生儿结节性硬化病TSC1型诊治及追踪一例报告

范文

卢泳雪周金玉霍惠仪邹晓萍

【摘?要】目的：提高对新生儿结节性硬化病（tuberous?sclerosis?complex，TSC）诊治的认识。方法：通过回顾一例TSC1型临床诊治及随访，结合国内国际近年在基因型与表现型的研究报道，探讨该病的临床特点。结果：该患儿的临床表现跟基因型的关系符合目前文献的观点。结论：结节性硬化病确诊需要结合临床体征及基因检测，其表现型与基因型的关系仍需探讨。

【关键词】结节性硬化病;新生儿

【中图分类号】R725???【文献标识码】A????【文章编号】1672-3783（2020）02-0293-02

Tuberous?sclerosis?complex?due?to?a?mutation?of?the?TSC1?gene：?Report?of?a?Case?in?infants

LU?Yong-xue?.?ZHOU?Jin-yu?.HUO?Hui-yi.ZHOU?Xiao-ping

（Neonatal?department?of?Foshan?first?peoples?hospital?Guangdong?province?528000）

【Abstract】Objective：To?improve?the?diagnosis?and?treatment?of?neonatal?tuberous?sclerosis?complex.?Methods：?Through?a?retrospective?clinical?analysis?of?a?neonatal?mutation?of?the?TSC1?gene，combined?with?domestic?and?international?research?reports?on?genotype?and?phenotype?inresent?year，the?clinical?charasteristics?of?the?disease?were?discussed.Results：The?relationship?between?clincal?phenotype?and?genotype?of?the?baby?is?consistent?with?the?current?literature.Conclusion：?The?diagnosis?of?neonatal?tuberous?sclerosis?complex?need?both?clinical?charasteristics?and?gene?detection?，?The?relationship?between?clincal?phenotype?and?genotype?may?be?study?goon?.

【Key?word】tuberous?sclerosis?complex;?neonatal

1?臨床资料

患儿，男，汉族，?16天大，间歇抽搐4天入院，发作呈眨眼、右侧肢体强直性抽搐，无喉喘鸣，无发绀、发热，可自行缓解。孕母正规产检，G2P2，GA37+6周，顺产，羊水清，Apgar's评分正常，出生体质量3350g，食欲可，大小便正常。无头外伤及摇晃史。一兄3岁正常，家族无同样病史者。

体查：T36.5℃，P140次/分，R40次/分，体质量3640g，?反应可，唇无发绀，前囟平软，颈软，左手拇指、尾指背各见一椭圆绿豆大皮肤色素脱失斑（确诊后才注意），呼吸平顺，?双肺未闻及啰音，心率140次/分，律齐，未闻及杂音，腹部正常。四肢肌力、肌张力正常。?辅助检查：血糖、电解质、血氨、乳酸、串联质谱、肝肾心、甲状腺、甲状旁腺功能正常，VitB6、叶酸、神经元特异性烯醇化酶浓度正常，脑脊液正常，心脏B超动脉导管未闭。

抽搐发作频达40次/日，振幅整合脑功能持续监测，背景活动连续，有睡眠觉醒周期，发作期背景放电，常见C3首发尖慢波，脑电异常与临床肢体抽搐同步。头颅MRI平扫示左侧半卵圆中心-放射冠2.4?cm×2.6cm、基底节区6mm片状异常信号影，部分凸向侧脑室体部;左侧脑室内侧壁见小结节状异常，考虑出血灶可能性大。为排除出血行头颅CT示：?1.左侧额叶-半卵圆中心-放射冠-基底节区及左侧侧脑室内壁多发高密度小结节，对应脑回粗大，考虑TSC或其他畸形。?1月后复查MRI头颅平扫示病灶无变化;SWI扫描未见明确出血灶或畸形静脉。父母知情同意，外周血送广州嘉检医学基因分析，结果：TSC1?基因杂合变异，9号染色体突变（c.891T>G，?p.Y297*?），正常人群未见该变异报道。父母没有携带变异。

出院后规律服用雷帕霉素、喜保宁、丙戊酸钠，癫痫得到缓解，最好时一个月无发作，9个月复查脑电图示左中央-顶区癫痫样放电。头颅MRI双侧侧脑室管膜小结节（较前缩小），白质容量稍小，胼胝体稍薄，侧脑室稍扩大。继续原治疗。18月大，身高80cm，?体重11kg，?可扶站，不能独走，能听点虫虫、拍手等指令做动作，会发爸妈简单音，?GESELL评分：粗运动DQ47.4（8.5个月）、细运动DQ52（9.3个月），应物能DQ50（9月），言语能DQ52.6（9.5个月），应人能DQ55（10月），中度落后于同龄。自闭症ABC量表筛查：22分。

2?讨论

患儿以癫痫为主要表现，头颅影像发现颅内占位病灶，可排除颅内出血感染、代谢病、电解质紊乱引起，经过一年的随访基本可排除颅内恶性肿瘤。

TSC是常染色体显性遗传，致病基因位于TSC1（9q34）及TSC2（16p13），发病率1/6000，65%病例为散发[1]。常因胎儿心脏超声发现横纹肌瘤，继而头颅MRI发现颅内结节?[2]。患儿心脏检查未见异常，超声对颅内结节难以判断，结果逃逸了胎儿期的发现。出生后头颅MRI发现病灶，又反复排查，最终基因检测诊断。

根据2012年国际TSC诊断标准，可用基因独立诊断或结合临床体征来判断[3]，患儿主要表现为室管膜下结节及皮肤色素脱失斑，未发现视网膜、心脏、肾脏、牙釉质等病变，也满足符合两个主要体征的诊断要求。

患儿基因突变为9号染色体（c.891T>G，?p.Y297*），这个变异位点有文献报道[1]。在正常人群数据库gnomAD中查到一个同义变异（c.891A>G，p.Tyr297Tyr?），突變频率为?（4.064x10-6）。患儿第297位氨基酸变为终止密码子，致无义突变为恶性突变，该类型未见统计报道。

其病变原理是：哺乳动物的细胞生长受P13K/AkT/mTOR信号轴调节[4]，TSC基因位于AkT与mTOR之间，其产生的蛋白为mTOR靶位（雷帕霉素作用位点）的抑制剂，抑制mTOR信号下传，使其下游重要靶点4E-BP1/eIF4E、S6K1促细胞生长增殖能力受抑制，基因突变后，抑制mTOR信号失败导致各组织的细胞增殖为结节或错构瘤;在错构瘤中出现多核巨细胞现象提示TSC基因的表达仍抑制癌细胞的生长?[5]。基因型与表现型的关系：国内报道，基因突变见于81.8%的确诊病人，TSC1基因突变多见无义突变，TSC2基因突变多见错义突变，癫痫见于75.3%病人，色素脱失斑常见于TSC2型，有基因突变比没有者其皮质结节更常见[6];另一国外报道：TSC2基因突变造成脑部的结节数目、室管膜下结节钙化较TSC1严重且预后差，家族性可能比散发性病程轻，颞叶结节可引起自闭症，囊性结节可引起癫痫，智商并不直接跟脑部结节数量大小等病理改变相关，TSC的认知障碍机制尚不明确[7]。治疗方面：雷帕霉素可有效治疗TSC[4]。

该患儿为TSC1型无义突变，散发病例，以癫痫形式发病，其他症状体征隐匿，脑部结节在侧脑室旁有缩小倾向，雷帕霉素治疗，目前精神运动发育迟缓，未确诊自闭症，其表现型与基因型关系基本符合文献观点，其预后仍需今后观察。

最后致谢广州嘉检医学检测有限公司的何奕多博士给予的指导。

参考文献

[1] Marjon?van?Slegtenhorst，?et?al.Identification?of?the?Tuberous?Sclerosis?Gene?TSC1?on?Chromosome?9q34.Science?277，805（1997）;DOI：10.1126/science.277.5327.805.

[2] Terpstra-Prinsen?EBF，Kamphuis-Van?Ulzen?K，Liem?KD.Early?appearance?of?tuberous?sclerosis?complex?on?cerebral?ultrasound?in?extremely?preterm?infants.J?Neonatal?Perinatal?Med?2017;10（2）：203-206.

[3] Hope?Northrup?，Darcy?A.Krueger，on?behalf?of?the?International?Tuberous?Sclerosis?Complex?Consensus?Group.Tuberous?Sclerosis?Complex?Diagnosis?Criteria?Update?：Recommendations?of?the?2012?International?Tuberous?Sclerosis?Complex?Consensus?Conference?.Pediatr?Neurol?2013?;49：243-254.

[4] David?Barrett，Valerie?I.Brown，Stephan?A.Grupp，David?T.Teachey.?Targeting?the?P13K/AKT/mTOR?Signaling?Axis?in?Children?with?Hematologic?Malignancies.Paediatr?Drugs.2012?Oct?1;14（5）：299-316，doi：10.2165/11594740-000000000-00000.

[5] Andrew?R.Tee，?Diane?C.Fingar，Brendan?D.Manning，?et?al.Tuberous?Sclerosis?complex-1?and?-2?gene?products?funtion?together?to?inhibit?mammalian?target?of?rapamycin?（mTOR）-mediated?downstream?signaling?.Cell?Biology?2002?Oct?15;99（21）：13571-13576.?doi：10.1073/pnas.202476899.

[6] Lin?S，Zeng?JB，Zhao?GX，et?al.Tuberous?Sclerosis?Complex?in?Chinese?patients：Phenotypic?analysis?and?mutational?screening?of?TSC1/TSC2?genes.Seisure.2019?Oct;71：322-327.doi：10.?1016/j.seizure.2019.08.010.

[7] Iris?E?Overwater，Rob?Swenker?，Emma?l?van?der?Ende，?et?al.Genotype?and?brain?pathology?phenotype?in?Children?with?tuberous?sclerosis?complex?.Eur?J?Hum?Genet.2016?Dec;24（12）：1688-1695.doi：10.1038/ejhg.2016.85.

作者簡介：

卢泳雪（1970-），汉，女，广东佛山，本科，儿科主任医师，研究方向：新生儿。

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