| 标题 | 昆仙胶囊治疗免疫性肾脏类疾病的药理作用及临床应用进展 |
| 范文 | 邓易 朱德康 陶霞 张凤 陈万生 [摘要] 昆仙胶囊由昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子和菟丝子组成，有补肾通络、祛风除湿之效，并具有抗炎、免疫抑制和改善肾脏功能的作用，是临床上治疗类风湿关节炎等免疫性疾病常用的药物，而昆仙胶囊在免疫性肾脏类疾病中的研究逐渐受到重视，聚焦于昆仙胶囊与激素及免疫抑制剂/细胞毒药物的联用以保护肾脏功能，降低不良反应等方面。本文对昆仙胶囊治疗免疫性肾脏类疾病的药理作用和临床研究最新进展进行综述，以期为临床合理用药提供参考。 [关键词] 昆仙胶囊;免疫抑制剂;肾脏类疾病;肾病综合征;狼疮性肾炎 [中图分类号] R692? ? ? ? ? [文献标识码] A? ? ? ? ? [文章编号] 1673-7210（2020）09（c）-0048-04 Advances in the pharmacological action and clinical application of Kunxian Capsules in the treatment of immunological kidney diseases DENG Yi1*? ?ZHU Dekang1，2*? ?TAO Xia1? ?ZHANG Feng1? ?CHEN Wansheng1，3 1.Department of Pharmacy， Changzheng Hospital， the Second Military Medical University， Shanghai? ?200003， China; 2.Academic Affairs Office of Naval Medical University， Shanghai? ?200433， China;3.Institute of Chinese Materia Medica， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai? ?201203， China [Abstract] Kunxian Capsules is composed of tripterygium hypoglaucum， epimedium herb， barbary wolfberry fruit and dodder seed， has the effect of tonifying kidney and dredging channels， dispelling wind and eliminating dampness， and also has anti-inflammatory， immunosuppressive and improving kidney function. It is a commonly used drug in clinical treatment of rheumatoid arthritis and other immune diseases. The study of Kunxian Capsules in immunological kidney diseases has attracted increasing attention， focusing on the combination of Kunxian Capsules with hormones and immunosuppressive/cytotoxic drugs to protect kidney function and reduce adverse reactions. In this paper， the pharmacological action and clinical research progress of Kunxian Capsules in the treatment of immunological kidney diseases are reviewed in order to provide references for rational clinical use of drugs. [Key words] Kunxian Capsules; Immunosuppressant; Kidney diseases; Nephrotic syndrome; Iupus nephritis 昆仙胶囊（Kunxian Capsules）是由國家“九五攻关”项目成果转化的中药六类新药，2006年获批上市，其处方由昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子和菟丝子4味中药组成，具有补肾通络、祛风除湿的功效，属于免疫抑制类中成药。临床上主要用于各种自身免疫性疾病，效果显著。现就有关昆仙胶囊对肾脏疾病的研究作一总结。 1 治疗肾脏疾病的作用机制 免疫性肾病是一组由多种病因引起的具有相同免疫病理学特征的慢性肾小球疾病，包括IgA肾病、狼疮性肾炎和紫癜性肾炎等，临床表现以蛋白尿、血尿等为主要特征。目前有关昆仙胶囊的药理作用研究多基于肾病动物模型进行考察。曾佳丽等[1]、陈洪宇等[2]通过建立免疫诱导联合继发病变进行IgA肾病大鼠造模及大鼠肾小球系膜细胞体外实验，发现昆仙胶囊可显著改善大鼠24 h尿蛋白定量和肾功能指标，与肾组织病理结果一致;细胞实验表明雷公藤甲素浓度为0.04～0.08 μg/mL的昆仙胶囊培养液能够明显抑制IgA1诱导引起的大鼠系膜细胞增殖，并且线粒体融合调节因子Mfn2表达上调，说明昆仙胶囊可能通过抑制系膜细胞增殖来减少IgAN大鼠尿蛋白，改善肾功能。狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮患者最严重的并发症，鲁莹等[3]证实连续4周昆仙胶囊给药0.234 g/（kg·d）能够显著降低自发性狼疮肾炎模型MRL/Ipr小鼠血清抗ANA抗体和抗dsDNA抗体水平及尿蛋白浓度，与对照组来氟米特治疗结果比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;且代谢组学研究表明，昆仙胶囊给药后小鼠尿液中乳酸、TMAO、柠檬酸、葡萄糖、谷氨酰胺、丙氨酸降低、α-酮戊二酸、肌酸/肌酐、马尿酸盐升高，表明昆仙胶囊能一定程度上缓解模型小鼠的肾功能损伤。严美花等[4]建立了阿霉素诱导的肾病综合征大鼠模型，分别给予高[30 g/（kg·d）]、中[15 g/（kg·d）]、低[7.5 g/（kg·d）]剂量昆仙胶囊（分别相当于人用剂量的30、15、7.5倍），结果显示与模型组比较，昆仙胶囊各剂量组24 h尿蛋白水平显著降低，中、低剂量组能显著降低血清三酰甘油水平，减轻肾小球病理损伤及肾小管间质损害。 2 临床应用 2.1 肾病综合征 肾病综合征主要由一组临床表现相似，但病因不同、病理改变不同的肾小球疾病所组成的临床综合征，临床主要表现为大量蛋白尿、高度水肿、低蛋白血症、高脂血症等。目前多采用激素和免疫抑制剂类药物及细胞毒药物治疗，但存在激素依赖及药物不良反应，甚至严重并发症导致的肾损伤[5]。临床已证实昆仙胶囊可以降低肾脏病患者的蛋白尿[6-7]，最新研究表明昆仙胶囊联合激素和免疫抑制剂具有优于传统治疗方案的特点，为昆仙胶囊的使用提供了更多依据。 张菊[8]研究发现昆仙胶囊改善肾病综合征的机制可能与抑制调节机体免疫炎症反应有关，对87例原发性肾病综合征患者进行昆仙胶囊和他克莫司联合治疗，12周后联合用药组的UPT、血清肌酐（Scr）、总胆固醇（TC）、γ干扰素（IFN-γ）和白细胞介素-21（IL-21）显著低于他克莫司对照组，血清白蛋白（ALB）含量显著高于对照组，且不良反应发生率更低，提示昆仙胶囊可有效改善肾病综合征患者肾功能，降低IFN-γ和IL-21水平。肾病综合征的经典治疗方案为激素联合细胞毒药物，已有研究表明昆仙胶囊联合小剂量激素治疗肾病综合征效果显著[9]，但细胞毒性药物的毒副作用在一定程度上限制了其在临床的运用，并且吕艳等[10]研究表明昆仙胶囊与激素联用与激素加环磷酰胺的经典治疗方案比较，在原发性肾病综合征的患者中具有相同的降尿蛋白作用，并且具有降血脂作用，不良反应较环磷酰胺更低。昆仙胶囊对难治性肾病综合征也有一定的疗效[11]，与强的松联合使用在难治性肾病综合征的患者中的总有效率高于强的松组[12]，为长期大剂量使用激素和细胞毒药物不耐受的难治性肾病患者提供了新的治疗思路。由上述临床应用表明，对于肾病综合征的患者，昆仙胶囊+免疫抑制剂/小剂量激素的联合用药方案具有降低尿蛋白和改善肾功能，降低血脂，减少激素、免疫抑制剂和细胞毒药物和用量，减轻不良反应的临床应用前景。 2.2 狼疮性肾炎 系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，大量致病性自身抗体的产生激活各类细胞因子，累及多系统、多器官损伤。而狼疮肾炎是其最严重的并发症之一，临床症状为蛋白尿、血尿、氮质血症、高血压和水肿。狼疮肾炎的首选初始治疗方案为糖皮质激素联合环磷酰胺，但会引起部分患者血液和生殖毒性，包括骨髓抑制和性腺抑制等，且个体差异及长期反复用药者可能产生耐药性导致疗效下降[13-15]。在临床已观察到昆仙胶囊可降低狼疮性肾炎尿蛋白的基础上，目前的研究聚焦于昆仙胶囊治疗狼疮肾炎的效果及安全性。项协隆等[16]研究发现在狼疮性肾炎伴肾病综合征的患者中，昆仙胶囊联合糖皮质激素和环磷酰胺的治疗方案与糖皮质激素联合环磷酰胺的治疗方案比较，临床有效率更高，尿素氮（BUN）、Scr、IgE、IgG水平显著降低，这提示昆仙胶囊可显著改善狼疮肾炎伴肾病综合征患者的肾功能状况，降低血清免疫球蛋白水平，改善患者免疫状况。李慧等[17]在验证昆仙胶囊对狼疮性肾炎有效性的基础上，增加了不良反应的研究，通过比较激素联合昆仙胶囊和激素联合环磷酰胺这两种方案，得出的结果是两组的补体C3、24 h尿蛋白及血清抗苗勒管激素（AMH）均降低，C4升高，且兩组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05），但激素联合昆仙胶囊的不良反应发生率显著低于激素联合环磷酰胺。综上，激素和细胞毒药物的反复使用会导致严重的副作用和耐药性的产生，昆仙胶囊治疗狼疮性肾炎效果明确，在改善患者肾功能和免疫状况、减少不良反应上具有良好的应用前景。 2.3 膜性肾病 膜性肾病是成年肾病综合征的主要原因，临床以低蛋白血症、大量尿蛋白或肾病综合征为主要表现。传统疗法以激素加细胞毒药物等综合治疗为主，但临床应用受限于高复发率，不良反应的不耐受，个体差异导致的效果不佳等[18]。鲁冰等[19]研究发现与小剂量激素组比较，激素联合昆仙胶囊组的Alb显著上升，Scr和24 h尿蛋白显著下降，两组内皮素-1（ET-1）和转化生长因子-β1（TGF-β1）显著下降，且总有效率更高，从而说明昆仙胶囊治疗原发性膜性肾病可促进患者内皮细胞功能、TGF-β1水平改善。对115例不同类型的慢性肾脏病患者[20]，根据个体情况单独或在激素、其他免疫抑制剂基础上给予昆仙胶囊，以用药前后自身为对照，结果表明昆仙胶囊对不同类型的慢性肾脏病均有效，对膜性肾脏病效果最佳。 3 结语 如上所述，昆仙胶囊作为中药免疫制剂，具有抗炎和免疫抑制的作用[21-24]。传统的激素联合免疫抑制剂或细胞毒药物的对于免疫性肾病的治疗方案易造成患者耐药性，且存在糖皮质激素和细胞毒药物副作用，患者个体差异造成的效果不佳等。而多项针对免疫性肾病的临床研究提示，昆仙胶囊具有“类激素样作用”但不良反应较激素显著降低。但由于其机制未明，目前多和其他免疫制剂或激素联合使用，然而具体如何联用尚无明确指导。第二，中药讲究辨证治疗，因此后期的临床研究需注意患者的寒热虚实[25]。第三，昆仙胶囊的不良反应仍待研究，临床调查表明[7，10，17，26-27]，按说明书服用每次0.3～0.6 g，每日3次，达3个月以上，会出现月经紊乱、肝酶升高、皮肤损伤、呕吐腹泻等胃肠道反应，部分患者需停药，其他患者给予对应治疗后症状缓解。由于目前临床研究时间多在3个月之内，不足以反应长期服用昆仙胶囊的疗效及安全性，提示需继续观察昆仙胶囊的不良反应，深入探究昆仙胶囊对缓解肾脏功能的作用机制，并进一步开展大样本多中心的随机对照双盲临床试验，为临床应用提供可靠的理论依据。 2019年10月，中国中药协会真实世界研究专业委员会成立，并发布《中国中成药真实世界研究技术指导原则》征求意见稿[28]，未来将在该原则指导下，围绕昆仙胶囊临床评价和上市后监测评价，通过开展实证研究[29-30]，促进构建昆仙胶囊有效性、安全性及经济性评价体系，从而更加客观评价昆仙胶囊在免疫性肾脏类疾病中的治疗效果，发挥其最大的治疗功效。 [参考文献] [1]? 曾佳丽，姜雪，余瑾，等.昆仙胶囊对IgA肾病大鼠的肾保护作用及系膜细胞增殖的影响[J].中国现代医生，2019，57（31）：38-42，封3. 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