| 标题 | 骨代谢标志物及其在骨质疏松诊断中的应用进展 |
| 范文 | 李雅群 侯林 王春晓 谭江威 [摘要] 骨代谢标志物可即时反映机体骨组织新陈代谢情况，将其与骨密度检查相结合，有利于代谢性骨病的临床诊断及治疗效果评估，实现个体化精准治疗。本文就骨代谢标志物的研究现状及进展进行综述，为骨质疏松临床干预提供新思路。 [关键词] 骨质疏松症;骨代谢标志物;骨质疏松骨折;研究进展 [中图分类号] R681? ? ? ? ? [文献标识码] A? ? ? ? ? [文章编号] 1673-7210（2020）10（a）-0044-04 Bone metabolism markers and the progress when using them in the diagnosis of osteoporosis LI Yaqun1? ?HOU Lin2? ?WANG Chunxiao1? ?TAN Jiangwei1 1.Department of Spine Surgery， Yantai Affiliated Hospital of Binzhou Medical College， Shandong Province， Yantai? ?264100， China; 2.College of Pharmacy， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Shandong Province， Ji′nan， 250355， China [Abstract] Bone metabolism markers can immediately reflect the metabolism of bone tissue in the body， combine these with bone mineral density， it is beneficial to the clinical diagnosis and therapeutic effect evaluation of metabolic bone disease， and realize the individualized precision therapy. In this paper， the research status and progress of bone metabolism markers are reviewed. It provides a new idea for clinical intervention of osteoporosis. [Key words] Osteoporosis; Bone metabolism marker; Osteoporotic fracture; Research progress 骨质疏松症是多原因诱发的全身性骨骼系统退化的代谢性骨病变，以骨量减少、骨密度降低、骨组织微结构破坏为主要特征[1-2]。多发于老年人群，具有高致残率和致死率，且治疗费用昂贵，给个人和社会带来沉重负担，已成为重大公共卫生问题[3-4]。从血液、尿液中检出的反映骨代谢产物及相关激素统称为骨代谢标志物，可即时反映骨转换及代谢情况，弥补单独骨密度诊断的临床缺陷，协助医生快速判断患者骨质疏松程度，为其早期预防及治疗提供可靠依据。本文就骨代谢标志物在骨质疏松症诊断及治疗中的积极作用，对目前临床常见的骨代谢指标进行简要概述。 1 骨代谢标志物 1.1 骨碱性磷酸酶 骨碱性磷酸酶是成骨细胞增殖初期的特征性分泌产物，约占血清总碱性磷酸酶的50%。在骨形成过程中，通过控制无机磷酸盐水解及焦磷酸盐释放的磷酸量，使有效磷酸浓度增加，为骨矿化沉积提供碱性环境，增加骨盐量和骨活性。其表达量与成骨细胞數量、分化状态成显著性相关，可特定反映成骨细胞活性和骨合成情况，是成骨细胞表型标志物[5]。半衰期长，稳定性好，目前临床多采用酶联免疫分析法对其含量进行测定。谢作棒等[6]发现血清总碱性磷酸酶含量升高可大大增加脆性骨折的发生风险。Atalay等[7]发现血浆骨碱性磷酸酶与锥体骨密度值呈负相关，可反映骨质疏松和骨折发生风险。值得注意的是，采用骨碱性磷酸酶定量测定和动态观察指标评估患者骨代谢情况时，需排除肝脏相关疾病，避免肝脏碱性磷酸酶交叉反应的影响[8]。 1.2骨钙素蛋白 骨钙素蛋白是骨骼组织中非胶原骨基质蛋白的主要成分，属于维生素K依赖性钙结合蛋白。骨钙素在人体内以两种方式存在，一部分沉积于骨组织间质中，与骨盐特异性结合矿化成骨，间接反映机体骨密度情况;另一部分进入血液循环，其浓度与组织形态学测量的骨形成指标存在显著相关性，可特异性反映“母体”成骨细胞活性及机体骨代谢的总体水平。其浓度升高时，骨形成速率加快，多见于儿童生长发育期、骨折、高转换骨质疏松症患者等。浓度降低多见于肾上腺皮质功能亢进症、糖尿病、长期大剂量使用糖皮质激素患者，因此临床常以骨钙素水平反映成骨功能变化[9]。Vs等[10]发现血清骨钙素水平与骨密度成负相关，可较好地评估患者骨量减少及骨质疏松情况，及时准确预测骨折发生风险。 1.3 Ⅰ型前胶原氨基端前肽、Ⅰ型前胶原羧基端前肽和Ⅰ型胶原羧基末端肽 Ⅰ型胶原衍生于Ⅰ型前胶原，是矿化骨中唯一胶原类型，占骨有机质成分90%以上。Ⅰ型前胶原氨基端前肽是成骨细胞释放的前胶原纤维去除下来的氨基端细胞外分解产物，可特异性反映骨形成，与骨密度呈显著正相关，在血液中可稳定存在，不受患者饮食及体内激素水平影响，是国际骨健康联盟认定的骨形成参考指标[11]。目前常作为诊断骨质疏松症的敏感性指标，用于骨折预测，骨质疏松诊疗及抗骨质疏松药物药效观察[12]。周立义[13]对60例绝经后骨质疏松患者骨代谢生化指标与腰椎骨折的相关性分析发现，Ⅰ型前胶原氨基端前肽与绝经后骨质疏松性腰椎骨折呈显著相关，对骨质疏松腰椎骨折的临床防治具有较高的指导价值。Ⅰ型前胶原羧基端前肽是Ⅰ型胶原成熟过程中形成的断裂片段，可特定反映骨细胞活力和骨形率。Ⅰ型胶原羧基末端肽是所有组织中Ⅰ型胶原所共有的，结构特殊，可特异性反应Ⅰ型胶原分解及骨转化情况，且代谢产物肾脏降解率低，检测结果准确性高。国际骨健康联盟、实验医学联合会和国际临床化学共同认定Ⅰ型胶原羧基末端肽是评估骨吸收最有效参考指标[14]。Chopin等[9]等发现绝经后骨质疏松女性血清Ⅰ型胶原羧基末端肽高表达与桡骨远端骨丢失量密切相关，可间接反映患者骨折情况。Bouzid等[15]研究发现绝经后骨质疏松患者血清Ⅰ型胶原羧基末端肽对骨折发生率敏感性高，当患者血清中Ⅰ型胶原羧基末端肽含量为0.55 pg/mL时，可为预测骨折发生风险的临界值。 1.4 骨保护素（osteoprotegerin，OPG） 骨保护素首次发现于大鼠小肠表达序列标签cDNA克隆计划，属于肿瘤坏死因子（TNF）超受体家族的可溶性糖蛋白，通过骨保护素/核因子（NF）κB受体活化因子（RANK）/NF-κB受体活化因子配体（RANKL）信号传导通路参与维持骨吸收和骨形成的动态平衡，特异性抑制破骨细胞分化，增加骨密度，维持机体骨量[16-18]。NF-κB受体活化因子配体与1型跨膜蛋白（RANK）在破骨细胞前体及树突状细胞中结合，诱导TNF受体相关因子与核因子κB受体活化因子在特定位点结合，激活NF-κB与胞外细胞调控酶途径、P38途径、C-Jun氨基末端激酶途径、丝氨酸与苏氨酸蛋白激酶途径，进而促进破骨细胞生成分化以及骨的重吸收[19-20]。并在骨质疏松症早期，破坏对RANKL抑制作用的自身抗体[21]。其高敏感性和特异性，有望成为绝经后骨质疏松症预测的新型标志物[22]。Liu等[23]研究发现，破骨细胞的分化方向与RANKL/OPG表达比率显著相关，显示骨保护素在骨代谢调节、预防骨关节侵蚀预防及骨质疏松症防治方面有积极的作用。Liu等[24]发现骨保护素在维持骨量中起到显著作用，骨保护素过表达小鼠出现破骨细胞数量减少和骨硬化现象，显示骨保护素缺乏可诱发骨质疏松症状发生。杜春莹等[25]发现雌激素对骨吸收有抑制作用，絕经后女性骨质疏松患者卵巢功能下降，雌激素分泌减少，间接造成骨吸收率增高，成骨细胞活性增加，骨形成标志物骨保护素表达量升高。 1.5 抗酒石酸酸性磷酸酶 抗酒石酸酸性磷酸酶是成熟破骨细胞、活化巨噬细胞和树突状细胞共同作用产生的一种酸性磷酸酶，不受患者饮食及肝肾疾病的影响，临床通过测定其在血浆中含量反映破骨细胞活性，是高敏感性的第二代骨吸收指标[26]。罗巧彦等[27]发现骨质疏松患者抗酒石酸酸性磷酸酶与骨密度变化呈显著负相关，且中老年女性抗酒石酸酸性磷酸酶表达量显著高于骨健康人群，骨吸收活跃，显示其为骨吸收特异性指标。 1.6 血钙、血磷、维生素D 钙离子是骨骼的重要营养物质，在机体内以羟基磷灰石晶体的形式参与骨重建和骨形成。血磷和血钙在机体内含量稳态可相互影响，通过对血磷的检测，可间接了解骨矿物代谢[28]。目前临床用其作为骨质疏松诊断的辅助参考指标。维生素D3影响机体钙磷代谢，间接参与骨质疏松发生发展，临床通常以25-（OH）D3含量反映机体维生素D3水平，且25-（OH）D3可促进破骨细胞前体细胞分化为成熟细胞，促进骨吸收[29-30]。 2 骨代谢标志物在骨质疏松诊断中的临床作用 目前临床以骨密度的检测值作为骨质疏松诊断金标准[31]。此种检查方法虽无创、安全，但对早期骨量减少敏感性较低，只有骨量流失超过30%以上才会出现阳性表现;且骨密度变化周期过久，不能即时反映骨转化情况。骨代谢标志物对骨质疏松症病情变化中骨质破坏极为敏感，即时反映骨转化过程，在一定程度上弥补骨密度诊断不足。同时可准确区分原发性、继发性骨质疏松及其他骨代谢疾病，独立应用于骨质疏松患者骨折风险预测及骨折愈合过程骨转移状态监测，保证骨质疏松诊断分型临床判断的准确性;此外骨代谢标志物特异性高，广泛应用于抗骨质疏松药物药效评价，为较为理想的治疗药物药效探究与机制预测指标[32-33]。李国新等[34]发现绝经后女性骨质疏松合并骨折患者Ⅰ型前胶原氨基端前肽、Ⅰ型前胶原羧基端前肽含量明显高于骨质疏松患者，但两组骨密度无显著性差异。提示骨代谢标志物变化情况对预防骨质疏松骨折的发生具有临床意义。张寒冰[35]通过比较治疗前后绝经后骨质疏松患者骨密度、骨碱性磷酸酶、骨钙素含量变化，证实阿仑膦酸钠可抑制破骨细胞活性并诱导其凋亡，具有特异性抑制骨吸收，增加骨密度的作用。若临床诊断在骨密度检测基础上结合骨代谢标志物筛查，可较全面地对骨质疏松症进行诊断分型，提高骨质疏松症骨折风险的检出率，做到早期预防干预，减少骨质疏松性骨折的发生。张萌萌等[36]提出单独使用骨钙素或骨钙素联合骨密度检测，可更准确地判断患者骨丢失率，同时骨折风险进行预测。 目前骨代谢标志物还未在临床上广泛应用，存在的问题主要有：①骨代谢标志物于骨质疏松相关性研究以回顾性为主，前瞻性研究较少，且研究结果存在区域特异性，难得到广泛认可。②虽然近年来骨代谢标志物与骨量减少程度的相关性研究数量不断增多，但是主要以趋势性研究为主，在研究的深度和广度并无明显提高。③骨代谢指标与骨质疏松症病情变化缺乏量化指标。 3 小结与展望 骨代谢标志物作为无创性检查方法，在代谢性骨病的治疗中占有重要地位，虽不可作为评价骨质疏松的诊断标准，但若将其作为骨密度检测基础上的辅助诊断方法，可更全面了解骨质疏松患者骨组织新陈代谢情况，对于骨代谢状态评价、骨质疏松诊断分型、抗骨质疏松药物疗效评价及预后病情有更为准确地评估和预测，真正实现临床个体化精准治疗。随着监测技术方法的日益发展，以及相关研究的不断深入，骨代谢标志将会成为骨质疏松症治疗和骨折风险评估的有力工具。 [参考文献] [1]? Heu A，Diamond T. Bone mineral density：testing for ostroporosis [J]. Aust Prescr，2016，39（2）：35-39. [2]? 夏维波，章振林，林华，等.原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）[J].中国骨质疏松杂志，2019，25（3）：281-309. [3]? 钱雪丰，曹平，刘拴，等.正规抗骨质疏松治疗对原发性骨质疏松症患者骨密度、骨代谢的影响及其与骨折发生的关系[J].海南医学院学报，2016，22（24）：3020-3023. [4]? Li C，Lv WH，Wang TT，et al. The study of prevalence of osteoporsis in 1088 medical workers [J]. Chin J Osteopor，2015，21（10）：1217-1220. [5]? 孔德策，楊铁毅，邵进.绝经后骨质疏松骨代谢标志物研究进展[J].国际骨科学杂志，2016，37（1）：36-41. [6]? 谢作棒，沈皆亮，郝杰，等.骨代谢生化指标对预测绝经后骨质疏松性椎体骨折的临床意义[J].创伤外科杂志，2018，20（5）：346-349. [7]? Atalay S，Elci A，Kayadibi H，et al. Diagnostic utilitu of osteocalcin，undercarboxylated osteocalcin，and alkaline phosphatase for osteoporosis in premenopausal and postmenopausal women [J]. Ann Lab Med，2012，32：23-30. [8]? Govindarajan P，Khassawna T，Kampschulte M，et al. Implications of combined ovariectomy and glucocorticoid （dexamethasone）treatment on mineral，microarchitectural，biomechanical and matrix properties of rat bone [J]. Int J Exp Pathol，2013，94（6）：387-398. [9]? Chopin F，Biver E，Funck-Brentano T，et al. Prognostic interest of bone turnover markers in the management of postmenopausal osteoporosis [J]. Joint Bone Spine，2012， 79（1）：26-31. [10]? Vs K，Ramesh M，Venkatesan V，et al. The association of serum osteocalcin with the bone mineral density in post menopausal women [J]. J Clin Diagn Res，2013，7（5）：814-816. [11]? Bauer D，Krege J，Lane N，et al. National Bone Health Alliance Bone Turnover Marker Project：current practices and the need for US harmonization，standardization，and common reference ranges [J]. Osteoporos Int，2012，23（10）：2425-2433. [12]? Krege JH，Lane NE，Harris JM，et al. PINP as a biological response marker during teriparatide treatment for osteoporosis [J]. Osteoporos Int，2014，25（9）：2159-2171. [13]? 周立义.骨代谢生化指标与绝经后骨质疏松性腰椎骨折相关性分析[J].医学理论与实践，2019，32（22）：3702-3704. [14]? Wheater G，Elshahaly M，Tuck SP，et al. The clinical utility of bone marker measurements in osteoporosis [J]. J Transl Med，2013，11（1）：201-214. [15]? Bouzid K，Bahlous A，Kalai E，et al. C-telopeptides of type I collagen in postmenopausal women：an experience in a Tunisian clinical laboratory [J]. Tunis Med，2010，88（7）：467-469. [16]? Rochete L，Meloux A，Rigal E，et al. The role of osteoprotegerin in the crostalk betwen vesels and bone：its potential utility as a marker of cardiometabolic diseases [J]. Pharmacol Ther，2018，182：115-132. [17]? Mansour A，Aboerad M，Qorbani M，et al. Association between low bone mas and the serum RANKL and OPG in patients with nephrolithiasis [J]. BMC Nephrol，2018，19（1）：172. [18]? Zhao H，Gu J，Dai N，et al. Osteoprotegerin exposure at diferent stages of osteoclastogenesis diferentialy afects osteoclast formation and function [J]. Cytotechnology，2016， 68（4）：1325-1335. [19]? Norko B，Oksztulska-Kolanek E，Micha-Owska M，et al. Does the OPG/RANKL system contribute to the bonevascular axis in chronic kidney disease？a systematic review [J]. Adv Med Sci，2017，62（1）：52-64. [20]? Park-Min KH. Mechanisms involved in normal and pathological osteoclastogenesis [J]. Cel Mol Life Sci，2018，75（14）：2519-2528. [21]? Hauser B，Zhao S，Visconti MR，et al. Autoantibodies to osteoprotegerin are asociated with low hip bone mineral density and history of fractures in axial spondyloarthritis：a crossectional observational study [J]. Calcif Tisue Int，2017，101（4）：375-385. [22]? 孔德策，楊铁毅，邵进.绝经后骨质疏松骨代谢标志物研究进展[J].国际骨科学杂志，2016，37（1）：36-41. [23]? Liu WW，Xu ZM，Li ZQ，et al. RANKL，OPG and CTR mRNA expression in the temporomandibular joint in rheumatoid arthritis [J]. Exp Ther Med，2015，10（3）：895-900. [24]? Liu W，Zhang X. Receptor activator of nuclear factor-κB ligand （RANKL）/RANK/osteoprotegerin system in bone and other tisues（review） [J]. Mol Med Rep，2015，11（5）：3212-3218. [25]? 杜春莹，胡肇衡，陈玲，等.阿仑膦酸钠对绝经后骨质疏松症患者骨代谢指标的影响[J].中国骨质疏松杂志，2014， 20（1）：22-25. [26]? 潘奇，陈黔，钱黎.绝经后骨质疏松症患者血清TRACP-5b、HCY、BAP水平变化及诊断效能[J].山东医药，2017， 57（35）：58-60. [27]? 罗巧彦，凌止发，严宗逊，等.中老年女性骨代谢指标与骨质疏松的相关性研究[J].医学信息，2019，32（17）：68-71. [28]? 周萍，郭璇，武倩，等.西安地区更年期女性骨代谢指标预测骨质疏松效果评估[J].现代检验医学杂志，2017， 32（2）：149-152. [29]? 张萌萌.生命、骨骼、维生素D3[J].中国骨质疏松杂志，2016，22（11）：1496-1500. [30]? 谢作棒，沈皆亮，郝杰，等.骨代谢生化指标对预测绝经后骨质疏松性椎体骨折的临床意义[J].创伤外科杂志，2018，20（5）：32-35. [31]? James SJ，Mirza SB，Culliford DJ，et al. Baseline bone mineral density and boneturnover in preoperative hip and knee arthroplasty patients [J]. Bone Joint Res，2014，17（1）：14-19. [32]? 付晓宁.骨代谢生化指标对于骨质疏松症诊断与治疗的临床意义[J].中国骨与关节损伤杂志，2018，33（9）：113-115. [33]? Sousa CP，Dias IR，Lopez-Pena M，et al. Bone turnover markers for eraly detection of fracture healing disturbances：a review of the scientific literature [J]. An Acad Bras Cienc，2015，87（2）：1049-1061. [34]? 李国新，袁忠治，温健，等.椎体骨质疏松骨折患者骨转换生化标志物的临床研究[J].中国骨质疏松杂志，2015， 21（11）：1357-1359. [35]? 张寒冰.阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症的临床药效及不良反应分析[J].中国医药指南，2019，17（17）：137-138. [36]? 张萌萌，张艳会，毛未贤，等.1084例女性TRACP、CTX-1、BALP、BGP、钙磷代谢指标与BMD相关性[J].中国骨质疏松杂志，2013，19（9）：902-906. （收稿日期：2020-03-25） |
| 随便看 |
|
科学优质学术资源、百科知识分享平台，免费提供知识科普、生活经验分享、中外学术论文、各类范文、学术文献、教学资料、学术期刊、会议、报纸、杂志、工具书等各类资源检索、在线阅读和软件app下载服务。