基于静息态功能连接的注意力缺失多动障碍患者辅助诊断模型

    张浅阅 陈恒

    

    

    摘 要：注意力缺失/多动障碍（ADHD）是一种常见的神经发育类障碍，目前对于该障碍的神经病理机理不明，缺乏客观的生物学诊断标记物。目前对于该疾病的诊断主要基于患者行为症状表现，受到评估人员主观因素的影响，导致其较高的诊断漏诊率与误诊率。前人文献报道ADHD患者大脑功能连接模式存在异常，本研究基于ADHD异常的功能连接模式，采用线性支持向量机方法构建了ADHD辅助诊断模型，该模型分类正确率为65.29%，显著高于随机猜测的情况。有望为临床评估人员提供一定的参考价值。

    关键词：注意力缺失/多动障碍;静息态功能连接;辅助诊断模型

    一、绪论

    注意力缺失/多动障碍（ADHD），俗称多动症，是一种常见的神经发育类障碍。在美国精神疾病统计与诊断手册第四版中，该障碍的临床症状被定义为受损的注意机制，多动以及易冲动性[1].Polanczyk等人对303篇文献进行回顾性分析后认为目前全球范围内该障碍的发病率在5.29%左右[2]。基于国内报道的META分析结果显示我国ADHD儿童总体发病率与全球发病率类似，为5.7%左右[3]。

    目前对于ADHD的诊断主要是基于对其行为症状的主观评估，缺乏客观生物学标记物。而客观诊断标记物的缺失导致对该疾病的诊断需要评估人员的专业技能。同时由于评估人员主观因素的影响，不同评估人员得出的结论可能存在差异。

    静息态功能磁共振技术是近年来常用的脑神经活动探测技术，最早由Biswal等人提出，他们发现人类大脑在静息状态下双侧辅助运动皮层会呈现出相似的脑功能活动，由此提出人类大脑静息态功能连接的概念[4]。静息态功能连接被定义为人类大脑不同脑区静息态功能磁共振信号的皮尔逊相关系数。采用静息态功能连接方法，有研究报道ADHD患者小脑到额叶、颞叶等脑区的功能连接强度相对于正常对照出现显著差异[5]。谢等人基于10例ADHD患者以及10例正常对照的静息态功能磁共振图像，发现患者扣带到双侧丘脑、脑岛等脑区的功能连接强度相对于正常对照出现显著升高[6]。李等人则采用图论指标分析方法发现ADHD患者功能连接网络的拓扑特性出现异常[7]。

    多变量模式分析方法是一种基于机器学习的脑网络分析方法。该方法基于患者与正常对照的功能连接模式，采用机器学习的方法构建能够区分患者与正常对照的分类模型。相对于传统的基于数学统计学的分析方法，该方法考虑了连接与连接之间的交互信息，同时纳入了非线性的信息。该方法对于患者与正常对照的差异具有更高的敏感度[8]。

    之前研究表明了ADHD患者大脑静息态功能连接模式的异常，那么这种异常的大脑功能连接模式是否能够帮助我们构建一种ADHD辅助诊断模型呢？本研究采用了静息态功能磁共振技术，探索ADHD患者大脑异常的静息态功能连接模式，并基于其异常的静息态功能连接模式采用多变量模式分析方法构建ADHD辅助诊断模型。

    二、材料与方法

    （一）数据来源

    所有被试的静息态fMRI数据来自ADHD200公开数据库。选取来自NYU中心的65例ADHD患者以及匹配的56例正常对照的数据。被试信息见下表。

    （二）伦理声明

    本研究数据来自ADHD200公开数据库。ADHD200数据库伦理声明可在ADHD200数据库中下载。

    （三）数据采集参数

    所有被试的数据采集采用了一台西门子3T磁共振扫描仪，采集参数如下：TR=2s，TE=15ms，33层，偏转角=90度，层厚4mm，FOV=240×192mm2，体素大小=3×3×4mm3，共180个时间点。

    （四）数据预处理

    所有的静息态fMRI数据采用DPABI软件进行数据预处理，处理步骤包括：（1）时间点对齐;（2）头动矫正;（3）数据原点矫正;（4）数据空间标准化;（5）平滑;（6）去线性漂移;（7）滤波，滤波频段为0.01—0.1Hz;（8）回归协变量;（9）去除头动较大的时间点。

    本研究流程图

    如图所示，ADHD患者以及正常对照的静息态功能磁共振图像首先进行数据预处理，然后基于预处理之后的图像构建每个被试的功能连接网络，基于网络中每一条边的强度采用线性支持向量机的方法构建最终所需的辅助诊断模型。

    （五）功能连接网络构建

    功能连接网络构建采用Dosenbach160模板，去除小脑部分剩余142个脑区。然后提取这142个脑区的静息态功能磁共振信号，相互之间计算相关系数，对相关系数做fisher‘z变换，使得得到的相关系数值服从正态分布，得到脑区之间的功能连接强度值。进而每个被试都能得到一个142×142的功能连接网络。将这些边的连接强度提取出来作为构建辅助诊断模型的特征。

    （六）辅助诊断模型构建

    研究采用线性支持向量机构建ADHD/正常對照分类模型，采用liblinear工具包，所有特征先归一化到0—1之间。由于本研究中样本量为121例，而采用的分类特征有10011个，远大于我们采用的样本量，存在着“高维小样本”问题，分类模型存在过拟合的风险。前人研究报道线性分类模型相对于非线性分类模型具有更高的鲁棒性，能够在一定程度上避免过拟合，因此本研究采用线性支持向量机模型。采用默认参数，分类正确率评估采用十折交叉检验方法。首先将被试数据进行打乱，然后平均划分为10份，每次抽取9份作为训练集构建分类模型，然后剩余的1份作为测试集测试分类精度。重复该过程10次，得到10个分类准确值，然后进行平均得到最终的分类正确率。对于随机猜测的情况，每个被试猜测是患者还是正常对照服从一个概率为0.5的二项分布，进而猜测成功的次数将服从一个Binomial分布。我们将得到的分类正确率采用Binomial分布转变为p值，用于评估模型分类正确率是否显著高于随机情况。

    三、结果

    结果发现采用线性支持向量机及十折交叉检验方法，本研究提出的分类模型分类正确率为65.29%，在Binomial分布上p值等于2.4928e-04，显著高于随机水平，因此本研究提出的模型是基本有效的。

    四、讨论

    本研究基于静息态功能连接，采用线性支持向量机方法构建了一种ADHD辅助诊断模型。模型分类正确率为6529%，显著高于随机水平（p=2.4928e-04）。

    ADHD是一种常见的神经发育障碍，前人大量研究表明该疾病的症状表现与患者大脑异常的功能连接相关[5，6]。目前对于该障碍的诊断多基于患者行为症状表现，然而ADHD患者行为症状表现个体差异大，病理机制不明，对评估人员的专业技能要求较高。同时，不同评估人员对同一患者的评估结果存在主观差异。因此，该疾病目前漏诊率及误诊率较高。本研究基于客观的静息态功能磁共振影像，构建了一种辅助诊断模型，可用于帮助评估人员对患者进行精确诊断。需要注意的是，本研究提出的模型虽然准确率偏低，不能达到临床水平，但通过统计分析发现其准确率显著高于随机猜测情况。因此，本模型能够对评估人员提供一定的参考意义。

    参考文献：

    [1]American Psychiatric Association （2000） DSM-IV-TR：Diagnostic and statistical manual of mental disorders，text revision.American Psychiatric Association.

    [2]Polanczyk G，de Lima MS，Horta BL，Biederman J，Rohde LA （2007） The worldwide prevalence of ADHD：a systematic review and metaregression analysis.The American journal of psychiatry 164 （6）：942-948.

    [3]童连，史慧静，臧嘉捷.中国儿童ADHD流行状况Meta分析[J].中国公共卫生，2013，29（9）：1279-1283.

    [4]Biswal B，Yetkin FZ，Haughton VM，Hyde JS （1995） Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI.Magnetic resonance in medicine：official journal of the Society of Magnetic Resonance in Medicine / Society of Magnetic Resonance in Medicine 34 （4）：537-541.

    [5]江凯华，董选，周金金，丁志丽，方祯，郑爱斌.注意缺陷多動障碍患儿静息态下小脑功能连接的特征[J].中华实用儿科临床杂志，2018，33（24）：1855-1858.

    [6]谢娜，孙龙伟，徐守军，曾伟彬.儿童注意缺陷多动障碍脑功能及功能连接研究[J].磁共振成像，2016，0（6）：412-416.

    [7]李双，李艳玮.基于复杂网络的ADHD患者脑功能连接分析[J].科教文汇，2014（4）：110-111.

    [8]刘风.基于磁共振成像的多变量模式分析方法学研究[D].成都：电子科技大学，2014.