天然多糖在免疫调节活性方面的研究进展
田明明 刘奇
摘要：天然多糖广泛存在于动物、植物、微生物的细胞膜或细胞壁中，是重要的信息分子。其免疫调节作用是其最重要的生物活性之一。笔者基于近10年以来各领域学者对天然多糖的最新研究状况，从免疫活性的不同角度，对植物多糖的研究加以综述，进而为植物多糖的在免疫调节方面的深入研究提供依据与方向。
关键词：天然多糖;免疫功能;固有免疫;适应性免疫
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2018）08-0080-03
多糖（polysaccharides）是由单糖之间通过缩合、脱水而形成糖苷键，进而形成的多于20个糖基的链状聚合物，又名多聚糖[1]。是广泛存在于动物、植物、微生物的细胞膜或细胞壁中的大分子化合物质。作为一类重要的信息分子，多糖参与了机体的多种生命活动。随着免疫学、分子生物学等新兴学科的兴起，多糖的复杂功能被不断发掘出来，成为近年来的研究热点。大量研究表明，天然多糖具有抗癌、抗肿瘤、抗炎、抗病毒、免疫调节、抗疲劳、降血压、降血糖、肝功能保护等生物活性[2-6]。因此，本文对近年来新发现的免疫活性天然多糖的相关研究综述如下。
1 调节固有免疫细胞功能的天然多糖
1.1 调节巨噬细胞功能的天然多糖 Schepetkin IA等[7]发现分离自仙人掌（Opuntia polyacantha）的多糖可以诱导活性氧、NO、TNF-α、IL-6等的产生，进而增强巨噬细胞的免疫活性。其中，NF-κB的活化在TNF-α和iNOS的基因转录调控中起重要作用;进一步的研究还发现，细胞活化后产生的TNF-α和NO由进一步激活NF-κB通路来完成;一种来自于中药枸杞（Lycium barbarum）的天然多糖同样可以增强巨噬细胞活性，Chen Z等[8]发现，50 mg/kg的枸杞多糖可以明显提高巨噬细胞的吞噬活性，其机制包括提高腹膜巨噬细胞上CD40、CD80、CD86共刺激分子和MHC-Ⅱ类分子的表达，激活PAW264.7巨噬细胞上的转录因子NF-κB 和AP-1，诱导TNF-α、IL-1β、IL-12p40 mRNA和促进TNF-α的合成等等。蒋龙等[9]研究了柴胡多糖对小鼠腹腔巨噬细胞的影响，发现柴胡多糖可增加其吞噬和趋化功能，进一步的机制发现，柴胡多糖使巨噬细胞内钙离子震荡，进而导致巨噬细胞胞浆内钙离子浓度发生变化，这可能是柴胡多糖增强巨噬细胞吞噬和趋化功能的重要信号转导通路[9]。Kumalasari，I D等[10]研究了地瓜（Pachyrhizus erosus（L.）Urban）多糖对小鼠巨噬细胞株J774.1细胞的影响，发现地瓜多糖可以促进NO的释放和TNF-α、IL-6等细胞因子的产生，同时上调诱生型一氧化氮合酶的表达;机制研究发现TLR4是地瓜多糖的受体，其通路下游的JNK（c-jun N-terminal kinases）、p38、ERK、NF-κB可被地瓜多糖中的果胶成分识别结合，激活MAPK和NF-κB两条信号途径，从而对巨噬细胞的吞噬功能起到调节作用。Gurusmatika，S等[11]又以类似的方法研究了辛烯基琥珀酸酐（OSA）酯化了的魔芋（Amorphophallus oncophyllus）多糖OSA-pg的免疫调节活性及其机制，结果发现它同样促进小鼠巨噬样细胞株J744.1细胞NO的释放、TNF-α、IL-6等细胞因子的产生。其中MAPK和NF-κB两条信号途径的激活对巨噬细胞的吞噬功能起到调节作用。于晓红等[12]报道，中（50mg/kg）、高剂量（200mg/kg）的西洋参多糖灌多糖胃小鼠后，可以显著改善由环磷酰胺引起的免疫抑制，提高巨噬细胞的吞噬功能，促进溶血素、溶血斑形成，提高脾淋巴细胞转化率。
1.2 调节NK细胞的天然多糖 李敬双等[13]研究苜蓿（Alfalfa）多糖对小鼠淋巴细胞增殖和NK细胞活性时发现，苜蓿多糖可以刺激促进小鼠T、B淋巴细胞的增殖，同时也可以显著增强NK 细胞对K562 靶细胞的杀伤活性，提示苜蓿多糖能显著地增强机体非特异性免疫。Haishun Xu等[14]研究毛花猕猴桃（Actinidia eriantha）根部多糖AEP的抗肿瘤活性时发现，AEP 可以有效的增强NK细胞活性。同样，2015年，瞿俊勇等在研究白花蛇舌草（Oldenlandia diffusa（Willd.）Roxb.）多糖对免疫抑制小鼠的作用时发现，该多糖同样可以显著增强免疫抑制小鼠NK细胞的杀伤功能，提高其免疫功能[15]。
1.3 调节树突状细胞的天然多糖 固有免疫和适应性免疫是通过树突状细胞（DC）来连接的，因此，DC是机体适应性免疫应答的始动者，在免疫应答的诱导中起关键作用。
Wang 等[16]讨论了一种来自人参的酸性多糖AGP对骨髓源树突状细胞（bone marrow dendritic cells，BMDCs）的影响，相比于空白组，AGP能够改变BMDCs的形态，使其表面有更多不规则的树枝状突起，同时，经过AGP作用后，DMDC细胞表面关键分子MHC II、CD80、CD86、CD83和CD40均增强表达，而IL-12 p70和TNF-N细胞因子的分泌增加。说明AGP能够促进BMDCs的成熟。Li等发现，甘草（Radix Glycyrrhizae）多糖可促进小鼠髓源DC表达CD80、CD86和MHC I-A/I-E等细胞表面分子，分泌IL-12 p70細胞因子，其对免疫的调节作用可能是通过调节TLR-4相关通路来完成[17]。Huang Y等[18]报道了地黄（rehmannia glutinosa）多糖可以显著刺激淋巴细胞的增殖和促进T淋巴细胞的生长速度，刺激树突状细胞增强其抗原提呈能力。
1.4 调节其他免疫细胞的天然多糖 王旭贞等[19]发现，黄芪多糖（APS）使雏鸡红细胞受体花环率显著提高，增加红细胞促进因子活性;同时可使雏鸡红细胞免疫复合物花环率下降，即显著提高了雏鸡红细胞的免疫功能。巴西莓（Euterpe oleracea）多糖被报道可以显著提高人、牛、鼠外周血γδT细胞的活性，增强机体固有免疫应答[20]。汲晨锋[21]从红细胞免疫角度考察了芦笋（Asparagus officinalis linn）多糖抗肿瘤的作用机制，结果发现芦笋多糖可以显著增高S180小鼠红细胞表面血型糖蛋白A（GPA）、红细胞膜唾液酸（SA）;促进S180小鼠Band3和GPA的相互作用，从而稳定红细胞膜结构、改善红细胞膜流动性、增加红细胞膜表面的负电荷，进一步改善红细胞免疫功能。
2 调节黏膜免疫系统的天然多糖
黏膜免疫系统（mucosal immune system，MIS）又称黏膜相关淋巴组织，由消化道、呼吸道、泌尿生殖道黏膜相关淋巴组织组成的免疫系统。是机体抵抗病原微生物侵袭的第一道防线，是机体非特异性免疫应答的重要参与者[22]。黏膜中IgA抗体的浓度常用来评价黏膜免疫的效果，是黏膜免疫系统中重要的免疫分子。现已证实多种植物多糖确实对黏膜免疫系统产生一定的促进作用。赵庆友等[23]报道，200mg/mL剂量的泰山槐花（Robinia Pseudoacacia）多糖不仅可以显著增加雏鸡外周血白细胞的数目与转化率，提高新城疫抗体效价，还可以促进十二指肠内SIgA的分泌。2013年，姜帆等发现五味子（Schisandra chinensis（Turcz.）Baill.）多糖灌胃后，通过提高肠道SIgA分泌量显著增加，机制研究发现，五味子多糖可以增加CD3+、CD4+表型辅助性T细胞不同亚群细胞数量，提高Th1、Th2亚群细胞活性和数量，最终促进BALB/c小鼠肠道黏膜免疫水平[24]。焦志強[25]报道了一种来自于药用植物绞股蓝内生真菌的胞外多糖成分JY25P，喂食雏鸡JY25P可以提高新城疫抗体效价、促进肠道黏膜分泌SIgA、IL-4、INF-γ免疫因子，增强机体的特异性和非特异性免疫能力。160μg/mL的JY25P可以增强淋巴细胞抗炎细胞因子（IL-10）的表达，抑制炎性细胞因子（IL-2、TNF-α）的表达，从而调节肠粘膜的免疫状态，增强肉鸡肠道免疫功能。此外，白术（Atractylodes macrocephala）多糖也被报道可以通过刺激TGF-β、IL-6、TNF-α mRNA 表达水平，进而促进B细胞分泌sIgA抗体，此外，白术多糖还可以增加小肠上皮内淋巴细胞数目进而增加IL-2、IL-4、IL-6、INF-γ等多种细胞因子的分泌，最终协助表面IgA+B细胞分化为IgA分泌性浆细胞[26]。
3 调节T、B细胞的天然多糖
T、B淋巴细胞可介导机体的细胞免疫与体液免疫，在特异性识别、杀伤抗原中起重要作用。早期研究已经报道了一系列诸如白术、黄芪多糖、枸杞多糖等对T、B淋巴细胞具有促进作用的中药植物多糖[27]。近年来，一些新的、能够调节T、B淋巴细胞活性的多糖被发现。Feng H等[28]报道了的川牛膝（Cyathula officinalis Kuan）多糖可以增强小鼠对卵清蛋白的特异性免疫应答，显著增强特异性IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b的抗体水平。具体的机制包括促进T淋巴细胞产生IL-2、INF-γ、IL-4等细胞因子;促进树突状细胞上CD40+、CD80+、CD86+共刺激分子的表达;抑制CD4+CD25+Treg细胞高表达IL-2受体的α链（CD25）分子和转录分子foxp3，降低Treg细胞的免疫抑制功能。Fan Y P等将淫羊藿多糖和蜂胶配伍后，作为佐剂与新城鸡瘟疫苗（Newcastle disease vaccine，NDV）共同免疫，可增加鸡抗中和抗体滴度，增强淋巴细胞增殖反应[29]。张红[30]研究发现中药天冬（Asparagus cochinchinensis（Lour.）Merr.）来源的酸性多糖能够促进鸡新城疫病毒抗体的分泌、T细胞数量的增加和器官免疫指数的上升，具有一定的免疫调节作用。2014年，Zhang X等[31]报道了枸杞（Lycium barbarum L）多糖-蛋白复合物可以增强T、B淋巴细胞的增殖和巨噬细胞的吞噬功能。Shen H [32]等报道，马齿笕（Portulaca oleracea L）多糖可以抑制使S180荷瘤小鼠的其肉瘤的增长，同时马齿笕多糖还可以使白细胞增多，并促进CD4+T淋巴细胞增殖，增加CD4+/CD8+T比值，进而增强免疫应答。
4 小结
近年来，天然多糖免疫调节成为研究的热点，学界把具有免疫作用的多糖称为免疫活性多糖。它不仅对机体的非特异性免疫系统成分产生影响，还对机体的特异性免疫成分起到调控作用。此外，天然多糖还具有来源广、无毒、无害、无残留、无抗药性、功能强等诸多优点[33，34]。作为自然界广泛存在的物质，其独特的生物活性和低毒性的优势必定在临床应用中具有广阔的发展前景。然而，由于我国对天然免疫活性多糖的研究起步较晚，以及其结构的复杂性等特点，均极大限制了对植物多糖功能系统认知。此外，关于多糖的研究绝大多数还停留在基础研究中，缺少系统的毒力研究及成药性研究，仅有少数多糖进入临床前研究。但是，我们相信，随着多糖除杂、分离纯化方法的不断更新、基础研究的不断的深入、相关临床前研究的开展，将会有一系列植物多糖进入临床中。
参考文献：
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（收稿日期：2018-05-07）
摘要：天然多糖广泛存在于动物、植物、微生物的细胞膜或细胞壁中，是重要的信息分子。其免疫调节作用是其最重要的生物活性之一。笔者基于近10年以来各领域学者对天然多糖的最新研究状况，从免疫活性的不同角度，对植物多糖的研究加以综述，进而为植物多糖的在免疫调节方面的深入研究提供依据与方向。
关键词：天然多糖;免疫功能;固有免疫;适应性免疫
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2018）08-0080-03
多糖（polysaccharides）是由单糖之间通过缩合、脱水而形成糖苷键，进而形成的多于20个糖基的链状聚合物，又名多聚糖[1]。是广泛存在于动物、植物、微生物的细胞膜或细胞壁中的大分子化合物质。作为一类重要的信息分子，多糖参与了机体的多种生命活动。随着免疫学、分子生物学等新兴学科的兴起，多糖的复杂功能被不断发掘出来，成为近年来的研究热点。大量研究表明，天然多糖具有抗癌、抗肿瘤、抗炎、抗病毒、免疫调节、抗疲劳、降血压、降血糖、肝功能保护等生物活性[2-6]。因此，本文对近年来新发现的免疫活性天然多糖的相关研究综述如下。
1 调节固有免疫细胞功能的天然多糖
1.1 调节巨噬细胞功能的天然多糖 Schepetkin IA等[7]发现分离自仙人掌（Opuntia polyacantha）的多糖可以诱导活性氧、NO、TNF-α、IL-6等的产生，进而增强巨噬细胞的免疫活性。其中，NF-κB的活化在TNF-α和iNOS的基因转录调控中起重要作用;进一步的研究还发现，细胞活化后产生的TNF-α和NO由进一步激活NF-κB通路来完成;一种来自于中药枸杞（Lycium barbarum）的天然多糖同样可以增强巨噬细胞活性，Chen Z等[8]发现，50 mg/kg的枸杞多糖可以明显提高巨噬细胞的吞噬活性，其机制包括提高腹膜巨噬细胞上CD40、CD80、CD86共刺激分子和MHC-Ⅱ类分子的表达，激活PAW264.7巨噬细胞上的转录因子NF-κB 和AP-1，诱导TNF-α、IL-1β、IL-12p40 mRNA和促进TNF-α的合成等等。蒋龙等[9]研究了柴胡多糖对小鼠腹腔巨噬细胞的影响，发现柴胡多糖可增加其吞噬和趋化功能，进一步的机制发现，柴胡多糖使巨噬细胞内钙离子震荡，进而导致巨噬细胞胞浆内钙离子浓度发生变化，这可能是柴胡多糖增强巨噬细胞吞噬和趋化功能的重要信号转导通路[9]。Kumalasari，I D等[10]研究了地瓜（Pachyrhizus erosus（L.）Urban）多糖对小鼠巨噬细胞株J774.1细胞的影响，发现地瓜多糖可以促进NO的释放和TNF-α、IL-6等细胞因子的产生，同时上调诱生型一氧化氮合酶的表达;机制研究发现TLR4是地瓜多糖的受体，其通路下游的JNK（c-jun N-terminal kinases）、p38、ERK、NF-κB可被地瓜多糖中的果胶成分识别结合，激活MAPK和NF-κB两条信号途径，从而对巨噬细胞的吞噬功能起到调节作用。Gurusmatika，S等[11]又以类似的方法研究了辛烯基琥珀酸酐（OSA）酯化了的魔芋（Amorphophallus oncophyllus）多糖OSA-pg的免疫调节活性及其机制，结果发现它同样促进小鼠巨噬样细胞株J744.1细胞NO的释放、TNF-α、IL-6等细胞因子的产生。其中MAPK和NF-κB两条信号途径的激活对巨噬细胞的吞噬功能起到调节作用。于晓红等[12]报道，中（50mg/kg）、高剂量（200mg/kg）的西洋参多糖灌多糖胃小鼠后，可以显著改善由环磷酰胺引起的免疫抑制，提高巨噬细胞的吞噬功能，促进溶血素、溶血斑形成，提高脾淋巴细胞转化率。
1.2 调节NK细胞的天然多糖 李敬双等[13]研究苜蓿（Alfalfa）多糖对小鼠淋巴细胞增殖和NK细胞活性时发现，苜蓿多糖可以刺激促进小鼠T、B淋巴细胞的增殖，同时也可以显著增强NK 细胞对K562 靶细胞的杀伤活性，提示苜蓿多糖能显著地增强机体非特异性免疫。Haishun Xu等[14]研究毛花猕猴桃（Actinidia eriantha）根部多糖AEP的抗肿瘤活性时发现，AEP 可以有效的增强NK细胞活性。同样，2015年，瞿俊勇等在研究白花蛇舌草（Oldenlandia diffusa（Willd.）Roxb.）多糖对免疫抑制小鼠的作用时发现，该多糖同样可以显著增强免疫抑制小鼠NK细胞的杀伤功能，提高其免疫功能[15]。
1.3 调节树突状细胞的天然多糖 固有免疫和适应性免疫是通过树突状细胞（DC）来连接的，因此，DC是机体适应性免疫应答的始动者，在免疫应答的诱导中起关键作用。
Wang 等[16]讨论了一种来自人参的酸性多糖AGP对骨髓源树突状细胞（bone marrow dendritic cells，BMDCs）的影响，相比于空白组，AGP能够改变BMDCs的形态，使其表面有更多不规则的树枝状突起，同时，经过AGP作用后，DMDC细胞表面关键分子MHC II、CD80、CD86、CD83和CD40均增强表达，而IL-12 p70和TNF-N细胞因子的分泌增加。说明AGP能够促进BMDCs的成熟。Li等发现，甘草（Radix Glycyrrhizae）多糖可促进小鼠髓源DC表达CD80、CD86和MHC I-A/I-E等细胞表面分子，分泌IL-12 p70細胞因子，其对免疫的调节作用可能是通过调节TLR-4相关通路来完成[17]。Huang Y等[18]报道了地黄（rehmannia glutinosa）多糖可以显著刺激淋巴细胞的增殖和促进T淋巴细胞的生长速度，刺激树突状细胞增强其抗原提呈能力。
1.4 调节其他免疫细胞的天然多糖 王旭贞等[19]发现，黄芪多糖（APS）使雏鸡红细胞受体花环率显著提高，增加红细胞促进因子活性;同时可使雏鸡红细胞免疫复合物花环率下降，即显著提高了雏鸡红细胞的免疫功能。巴西莓（Euterpe oleracea）多糖被报道可以显著提高人、牛、鼠外周血γδT细胞的活性，增强机体固有免疫应答[20]。汲晨锋[21]从红细胞免疫角度考察了芦笋（Asparagus officinalis linn）多糖抗肿瘤的作用机制，结果发现芦笋多糖可以显著增高S180小鼠红细胞表面血型糖蛋白A（GPA）、红细胞膜唾液酸（SA）;促进S180小鼠Band3和GPA的相互作用，从而稳定红细胞膜结构、改善红细胞膜流动性、增加红细胞膜表面的负电荷，进一步改善红细胞免疫功能。
2 调节黏膜免疫系统的天然多糖
黏膜免疫系统（mucosal immune system，MIS）又称黏膜相关淋巴组织，由消化道、呼吸道、泌尿生殖道黏膜相关淋巴组织组成的免疫系统。是机体抵抗病原微生物侵袭的第一道防线，是机体非特异性免疫应答的重要参与者[22]。黏膜中IgA抗体的浓度常用来评价黏膜免疫的效果，是黏膜免疫系统中重要的免疫分子。现已证实多种植物多糖确实对黏膜免疫系统产生一定的促进作用。赵庆友等[23]报道，200mg/mL剂量的泰山槐花（Robinia Pseudoacacia）多糖不仅可以显著增加雏鸡外周血白细胞的数目与转化率，提高新城疫抗体效价，还可以促进十二指肠内SIgA的分泌。2013年，姜帆等发现五味子（Schisandra chinensis（Turcz.）Baill.）多糖灌胃后，通过提高肠道SIgA分泌量显著增加，机制研究发现，五味子多糖可以增加CD3+、CD4+表型辅助性T细胞不同亚群细胞数量，提高Th1、Th2亚群细胞活性和数量，最终促进BALB/c小鼠肠道黏膜免疫水平[24]。焦志強[25]报道了一种来自于药用植物绞股蓝内生真菌的胞外多糖成分JY25P，喂食雏鸡JY25P可以提高新城疫抗体效价、促进肠道黏膜分泌SIgA、IL-4、INF-γ免疫因子，增强机体的特异性和非特异性免疫能力。160μg/mL的JY25P可以增强淋巴细胞抗炎细胞因子（IL-10）的表达，抑制炎性细胞因子（IL-2、TNF-α）的表达，从而调节肠粘膜的免疫状态，增强肉鸡肠道免疫功能。此外，白术（Atractylodes macrocephala）多糖也被报道可以通过刺激TGF-β、IL-6、TNF-α mRNA 表达水平，进而促进B细胞分泌sIgA抗体，此外，白术多糖还可以增加小肠上皮内淋巴细胞数目进而增加IL-2、IL-4、IL-6、INF-γ等多种细胞因子的分泌，最终协助表面IgA+B细胞分化为IgA分泌性浆细胞[26]。
3 调节T、B细胞的天然多糖
T、B淋巴细胞可介导机体的细胞免疫与体液免疫，在特异性识别、杀伤抗原中起重要作用。早期研究已经报道了一系列诸如白术、黄芪多糖、枸杞多糖等对T、B淋巴细胞具有促进作用的中药植物多糖[27]。近年来，一些新的、能够调节T、B淋巴细胞活性的多糖被发现。Feng H等[28]报道了的川牛膝（Cyathula officinalis Kuan）多糖可以增强小鼠对卵清蛋白的特异性免疫应答，显著增强特异性IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b的抗体水平。具体的机制包括促进T淋巴细胞产生IL-2、INF-γ、IL-4等细胞因子;促进树突状细胞上CD40+、CD80+、CD86+共刺激分子的表达;抑制CD4+CD25+Treg细胞高表达IL-2受体的α链（CD25）分子和转录分子foxp3，降低Treg细胞的免疫抑制功能。Fan Y P等将淫羊藿多糖和蜂胶配伍后，作为佐剂与新城鸡瘟疫苗（Newcastle disease vaccine，NDV）共同免疫，可增加鸡抗中和抗体滴度，增强淋巴细胞增殖反应[29]。张红[30]研究发现中药天冬（Asparagus cochinchinensis（Lour.）Merr.）来源的酸性多糖能够促进鸡新城疫病毒抗体的分泌、T细胞数量的增加和器官免疫指数的上升，具有一定的免疫调节作用。2014年，Zhang X等[31]报道了枸杞（Lycium barbarum L）多糖-蛋白复合物可以增强T、B淋巴细胞的增殖和巨噬细胞的吞噬功能。Shen H [32]等报道，马齿笕（Portulaca oleracea L）多糖可以抑制使S180荷瘤小鼠的其肉瘤的增长，同时马齿笕多糖还可以使白细胞增多，并促进CD4+T淋巴细胞增殖，增加CD4+/CD8+T比值，进而增强免疫应答。
4 小结
近年来，天然多糖免疫调节成为研究的热点，学界把具有免疫作用的多糖称为免疫活性多糖。它不仅对机体的非特异性免疫系统成分产生影响，还对机体的特异性免疫成分起到调控作用。此外，天然多糖还具有来源广、无毒、无害、无残留、无抗药性、功能强等诸多优点[33，34]。作为自然界广泛存在的物质，其独特的生物活性和低毒性的优势必定在临床应用中具有广阔的发展前景。然而，由于我国对天然免疫活性多糖的研究起步较晚，以及其结构的复杂性等特点，均极大限制了对植物多糖功能系统认知。此外，关于多糖的研究绝大多数还停留在基础研究中，缺少系统的毒力研究及成药性研究，仅有少数多糖进入临床前研究。但是，我们相信，随着多糖除杂、分离纯化方法的不断更新、基础研究的不断的深入、相关临床前研究的开展，将会有一系列植物多糖进入临床中。
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（收稿日期：2018-05-07）
