利用高场非对称波形离子迁移谱技术快速鉴别降糖中药中的西药成分
李灵锋等
1引言
糖尿病（DM）是由于胰岛素缺乏及不同程度胰岛素抵抗而引起的代谢紊乱的综合征；国内外医药工作者针对其开发了多种有效药物。中药的有效成分通常包括生物碱、黄酮、皂苷、多糖等[1]；西药的主要有效成分包括传统的磺酰脲类、双胍类，还有α葡萄糖苷酶抑制剂、促进胰岛素分泌剂及胰岛素增敏剂、胰岛素及类似物[2]。 目前很多降糖中药中实际掺杂了西药的有效成分，会产生各种副作用。如治疗糖尿病的中成药（如含有罗格列酮）可能引起心血管系统与肝脏不良反应；服食磺脲类，以格列本脲最为多见会出现低血糖； 含有格列苯脲、格列奇特、二甲双胍等成分的降糖药物均有严格的适应症、禁忌症和一定的副作用，患者长期服用易出现心慌、昏迷、肝肾功能损伤等。因此， 快速准确地辨别降糖中药中是否含有西药成分直接关系着糖尿病患者的健康用药。
目前， 检测双胍类等物质的方法主要有高效液相色谱法（HPLC）[3]、毛细管电泳法[4]、核磁共振法（NMR）[5]、分光光度法[6]、流动注射化学发光分子印迹技术[7]等。而相对这些传统的分析技术，离子迁移谱技术（Ion mobility spectrometry， IMS）具有分析速度快、灵敏度高、无溶剂和气体等消耗的优点。 离子迁移谱技术在爆炸物、毒品和化学毒剂等国土安全领域中使用非常广泛，但在药物筛查分析领域中的应用还较少。考虑到一般中药中添加的西药成分以盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍和格列本脲居多，本研究建立了基于高场非对称波形离子迁移谱（Highfield asymmetric ion mobility spectrometry， FAIMS）技术分析中药降糖胶囊中西药成分盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍和格列本脲的检测技术。
高场非对称波形离子迁移谱是一种新型离子迁移谱分析技术，在20世纪90年代初由Buryakov等[8]建立。 该技术自诞生以来，众多科研组[9～11]及商业公司[12，13]都成功制造并展示了高场非对称波形离子迁移谱仪或基于其原理的各类通用或专用痕量分析仪器。 中国科学院合肥智能机械研究所的孔德义[14]、清华大学的唐飞[15]等研究组均展示了基于平行极板的高场非对称波形离子迁移谱离子过滤器结构。FAIMS技术不仅可以应用于传统的爆炸物、毒品和危险品分析领域[16～18]，近年来也被广泛应用于环境检测[19]、生物[20]、医药[21]等领域。FAIMS的工作原理是基于不同离子在强场（>15000 V/cm）条件下离子迁移率呈非线性变化的特点，在两个平行电极上加入一个交替变化的高低电场，不同的离子在交替变化周期电场的迁移量不同，同时在电场方向上引入一个直流补偿电压（Compensation voltage，CV）， 区分出不同的离子[22]。
本研究使用的新型FAIMS技术，是采用深反应离子刻蚀（Deep reactive ion etch，DRIE）的方法，在硅片上刻蚀出离子迁移沟道，其电场强度最大可到60000 V/cm以上，更大地提高了选择性、灵敏度及分辨率[23]，缩短了检测时间。另外，FAIMS技术可以通过扫描电场强度和补偿电压两个参数来区分不同的离子，由于引入了新的维度扫描参数，可以获得更多的样品分子的特征指纹信息，使其独立应用范围大大拓展。本研究基于FAIMS技术的这些优势，将其用于中药降糖制剂中非法添加西药成分的检测，提出了快速分析中药制剂的新方法。
2实验部分
2.1仪器与试剂
3结果与讨论
3.1样品的FAIMS谱图
利用FAIMS谱仪对3种对照品及它们两两混合的样品、供试品进行了检测，在不同场强下进行补偿电压值和离子电流强度（Ion current， AI）值的连续扫描，得到不同的响应信号。完成单一电场的谱图扫描时间约为1 s，完成正负模式的全扫描的FAIMS的三维（CV， E/N， AI）指纹谱图的检测时间约为1.5 min。实验显示，药物一般都在负模式有响应信号。本研究对样品的图谱做了指纹识别，见图1。图1中背景信号为红色，区域颜色差别越强烈代表信号越强。5个样品中都是在负模式下有较好的响应。因此以供试品为基础， 在负模式下设置了8组指纹识别点，用以识别不同样品分子的特征信息。其中指纹识别点包含CV值、E/N值和AI 3个变量，并设置一定的容差。如果被测物在特定的指纹识别点处同时满足3个变量的要求，即在指定的CV值和E/N值下，离子电流值大于设定值，则在三维图中以黑点显示，反之则以白点显示。
3.2指纹谱图分析
FAIMS与色谱或传统的迁移时间IMS的二维谱图在物质定性方面具有很大差异。一方面， 主要表现为FAIMS的三维谱图中除了上述的离子电流峰的CV值与偏移电场形成的曲线的位置、曲率等可以用于生成物离子的定性分析，包括离子电流峰值（AI）随电场强度的变化，峰宽（W1/2）及其随电场强度的变化，这些均与离子本身的物化性质有关；另一方面， 多聚体与单聚体离子的相对值及其变化以及其因高场的热效应等分解带来的突变的场强位置，这一系列的信息都可以从一幅三维图上进行提取和解读，用于物质定性分析。一般而言，特定离子在不同E/N处，其离子电流峰值所在CV可以连成一条与该离子特征物理量有关的特征曲线，也即一般意义上的FAIMS指纹信息。
从图2可见， 除去左边（CV为负值方向）的反应离子峰外，当E/N>100 Td时，几种样品的离子电流峰在CV上的位置得以区分，并分成两个主要部分：第一个部分在CV=0 V处随着E/N的增加，峰值的CV值先减小为负，随后在E/N=230 Td处出现拐点，表明此时公式（1）中的（E/N）4开始对K的变化起主要作用，这一部分在图上用L表示；第二部分在CV=0处随着E/N的增加，峰值CV值逐步增大，并从E/N≈200 Td时开始， 峰宽随着E/N的增大而大幅扩大，其增幅远大于前一个部分的峰宽增幅，部分样品明显出现新的离子电流峰，部分样品则只是在原有离子电流峰的基础上展宽峰宽，这一部分用R来表示。一般认为，标准品出现两个甚至3个独立的离子电流峰，来自于其单聚体、二聚体和多聚体，且二聚体和多聚体由于在高场下不稳定，可能解离成为二聚体或单聚体，使得单聚体（L部分）在高场下的峰宽和离子电流值比二聚体或多聚体变化幅度小[21]。本实验利用这几个部分峰宽以及峰值的变化对几种样品进行区分和特征提取。
由图3可见，在选定的色谱条件下，盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍和格列本脲的保留时间分别为2.18， 3.31和9.74 min。供试品中在上述3个保留时间处都有明显的出峰，可以判断供试品中含有盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍和格列本脲，也验证了FAIMS测试结果的准确性。
研究结果表明， 本方法灵敏准确、快速便捷，可作为检查中药降糖制剂中可能非法添加上述西药的初检方法。本研究为FAIMS技术更广泛的应用于其它种类的药物筛查奠定了基础。
References
1XIN ZhiMing， WANG Biao. Anhui Med. Pharm. J.， 2011， 15（2）： 138-141
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7Liu Z B， Jia F Y， Wang W W， Wang C X， Liu Y M. Luminescence， 2012， 27（4）： 297-301
8Buryakov I A， Krylov E V， Nazarov E G， Rasulev U K. Int. J. Mass Spectrom. Ion Process.， 1993， 128（3）， 143-148
9Guevremont， R. J. Chromatogr. A， 2004， 1058 （12）： 3-19
10Prieto M， Yost R. Int. J. Ion Mobil. Spectrom.， 2011， 14 （23）： 61-69
11Shvartsburg A A， Seim T A， Danielson W F， Norheim R， Moore R J， Anderson G A， Smith R D. J. Am. Soc. Mass Spectrom.， 2013， 24（1）： 109-114
12http：//www.sionex.com
13http：//www.thermoscientific.com
14LIN BingTao， CHEN ChiLai， KONG DeYi， LI Zhuang， WANG HuanQin， CHENG YuPeng， WANG DianLing， MEI Tao. Chinese J. Anal. Chem.， 2010， 38（7）： 1027-1030
15LI Hua， TANG Fei， WANG XiaoHao， ZHANG Liang， YANG Ji， WANG Fan， XU ChuLong， LIN Tao， DING Li. Chinese J. Anal. Chem.， 2010， 38（11）： 1678-1682
16ZHANG Jie， GUO DaPeng， LI LingFeng， ZHANG Yuan， YE Lin， LI Peng， WANG XiaoZhi. J. Anal. Sci.， 2013， 29（3）： 302-306
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21O′Donnell R M， Sun X B， Harrington P B. TrAC， Trends Anal. Chem.， 2008， 27（1）： 44-53
22Kolakowski B M， Mester Z. Analyst， 2007， 132（9）： 842-864
23Wilks A， Hart M， Koehl A， Somerville J， Boyle B， RuizAlonso D. Int. J. Ion Mobil. Spectrom.， 2012， 15（3）： 199-222
由图3可见，在选定的色谱条件下，盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍和格列本脲的保留时间分别为2.18， 3.31和9.74 min。供试品中在上述3个保留时间处都有明显的出峰，可以判断供试品中含有盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍和格列本脲，也验证了FAIMS测试结果的准确性。
研究结果表明， 本方法灵敏准确、快速便捷，可作为检查中药降糖制剂中可能非法添加上述西药的初检方法。本研究为FAIMS技术更广泛的应用于其它种类的药物筛查奠定了基础。
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目前， 检测双胍类等物质的方法主要有高效液相色谱法（HPLC）[3]、毛细管电泳法[4]、核磁共振法（NMR）[5]、分光光度法[6]、流动注射化学发光分子印迹技术[7]等。而相对这些传统的分析技术，离子迁移谱技术（Ion mobility spectrometry， IMS）具有分析速度快、灵敏度高、无溶剂和气体等消耗的优点。 离子迁移谱技术在爆炸物、毒品和化学毒剂等国土安全领域中使用非常广泛，但在药物筛查分析领域中的应用还较少。考虑到一般中药中添加的西药成分以盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍和格列本脲居多，本研究建立了基于高场非对称波形离子迁移谱（Highfield asymmetric ion mobility spectrometry， FAIMS）技术分析中药降糖胶囊中西药成分盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍和格列本脲的检测技术。
高场非对称波形离子迁移谱是一种新型离子迁移谱分析技术，在20世纪90年代初由Buryakov等[8]建立。 该技术自诞生以来，众多科研组[9～11]及商业公司[12，13]都成功制造并展示了高场非对称波形离子迁移谱仪或基于其原理的各类通用或专用痕量分析仪器。 中国科学院合肥智能机械研究所的孔德义[14]、清华大学的唐飞[15]等研究组均展示了基于平行极板的高场非对称波形离子迁移谱离子过滤器结构。FAIMS技术不仅可以应用于传统的爆炸物、毒品和危险品分析领域[16～18]，近年来也被广泛应用于环境检测[19]、生物[20]、医药[21]等领域。FAIMS的工作原理是基于不同离子在强场（>15000 V/cm）条件下离子迁移率呈非线性变化的特点，在两个平行电极上加入一个交替变化的高低电场，不同的离子在交替变化周期电场的迁移量不同，同时在电场方向上引入一个直流补偿电压（Compensation voltage，CV）， 区分出不同的离子[22]。
本研究使用的新型FAIMS技术，是采用深反应离子刻蚀（Deep reactive ion etch，DRIE）的方法，在硅片上刻蚀出离子迁移沟道，其电场强度最大可到60000 V/cm以上，更大地提高了选择性、灵敏度及分辨率[23]，缩短了检测时间。另外，FAIMS技术可以通过扫描电场强度和补偿电压两个参数来区分不同的离子，由于引入了新的维度扫描参数，可以获得更多的样品分子的特征指纹信息，使其独立应用范围大大拓展。本研究基于FAIMS技术的这些优势，将其用于中药降糖制剂中非法添加西药成分的检测，提出了快速分析中药制剂的新方法。
2实验部分
2.1仪器与试剂
3结果与讨论
3.1样品的FAIMS谱图
利用FAIMS谱仪对3种对照品及它们两两混合的样品、供试品进行了检测，在不同场强下进行补偿电压值和离子电流强度（Ion current， AI）值的连续扫描，得到不同的响应信号。完成单一电场的谱图扫描时间约为1 s，完成正负模式的全扫描的FAIMS的三维（CV， E/N， AI）指纹谱图的检测时间约为1.5 min。实验显示，药物一般都在负模式有响应信号。本研究对样品的图谱做了指纹识别，见图1。图1中背景信号为红色，区域颜色差别越强烈代表信号越强。5个样品中都是在负模式下有较好的响应。因此以供试品为基础， 在负模式下设置了8组指纹识别点，用以识别不同样品分子的特征信息。其中指纹识别点包含CV值、E/N值和AI 3个变量，并设置一定的容差。如果被测物在特定的指纹识别点处同时满足3个变量的要求，即在指定的CV值和E/N值下，离子电流值大于设定值，则在三维图中以黑点显示，反之则以白点显示。
3.2指纹谱图分析
FAIMS与色谱或传统的迁移时间IMS的二维谱图在物质定性方面具有很大差异。一方面， 主要表现为FAIMS的三维谱图中除了上述的离子电流峰的CV值与偏移电场形成的曲线的位置、曲率等可以用于生成物离子的定性分析，包括离子电流峰值（AI）随电场强度的变化，峰宽（W1/2）及其随电场强度的变化，这些均与离子本身的物化性质有关；另一方面， 多聚体与单聚体离子的相对值及其变化以及其因高场的热效应等分解带来的突变的场强位置，这一系列的信息都可以从一幅三维图上进行提取和解读，用于物质定性分析。一般而言，特定离子在不同E/N处，其离子电流峰值所在CV可以连成一条与该离子特征物理量有关的特征曲线，也即一般意义上的FAIMS指纹信息。
从图2可见， 除去左边（CV为负值方向）的反应离子峰外，当E/N>100 Td时，几种样品的离子电流峰在CV上的位置得以区分，并分成两个主要部分：第一个部分在CV=0 V处随着E/N的增加，峰值的CV值先减小为负，随后在E/N=230 Td处出现拐点，表明此时公式（1）中的（E/N）4开始对K的变化起主要作用，这一部分在图上用L表示；第二部分在CV=0处随着E/N的增加，峰值CV值逐步增大，并从E/N≈200 Td时开始， 峰宽随着E/N的增大而大幅扩大，其增幅远大于前一个部分的峰宽增幅，部分样品明显出现新的离子电流峰，部分样品则只是在原有离子电流峰的基础上展宽峰宽，这一部分用R来表示。一般认为，标准品出现两个甚至3个独立的离子电流峰，来自于其单聚体、二聚体和多聚体，且二聚体和多聚体由于在高场下不稳定，可能解离成为二聚体或单聚体，使得单聚体（L部分）在高场下的峰宽和离子电流值比二聚体或多聚体变化幅度小[21]。本实验利用这几个部分峰宽以及峰值的变化对几种样品进行区分和特征提取。
由图3可见，在选定的色谱条件下，盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍和格列本脲的保留时间分别为2.18， 3.31和9.74 min。供试品中在上述3个保留时间处都有明显的出峰，可以判断供试品中含有盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍和格列本脲，也验证了FAIMS测试结果的准确性。
研究结果表明， 本方法灵敏准确、快速便捷，可作为检查中药降糖制剂中可能非法添加上述西药的初检方法。本研究为FAIMS技术更广泛的应用于其它种类的药物筛查奠定了基础。
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11Shvartsburg A A， Seim T A， Danielson W F， Norheim R， Moore R J， Anderson G A， Smith R D. J. Am. Soc. Mass Spectrom.， 2013， 24（1）： 109-114
12http：//www.sionex.com
13http：//www.thermoscientific.com
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16ZHANG Jie， GUO DaPeng， LI LingFeng， ZHANG Yuan， YE Lin， LI Peng， WANG XiaoZhi. J. Anal. Sci.， 2013， 29（3）： 302-306
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23Wilks A， Hart M， Koehl A， Somerville J， Boyle B， RuizAlonso D. Int. J. Ion Mobil. Spectrom.， 2012， 15（3）： 199-222
由图3可见，在选定的色谱条件下，盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍和格列本脲的保留时间分别为2.18， 3.31和9.74 min。供试品中在上述3个保留时间处都有明显的出峰，可以判断供试品中含有盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍和格列本脲，也验证了FAIMS测试结果的准确性。
研究结果表明， 本方法灵敏准确、快速便捷，可作为检查中药降糖制剂中可能非法添加上述西药的初检方法。本研究为FAIMS技术更广泛的应用于其它种类的药物筛查奠定了基础。
References
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