外用5%氨甲环酸联合激光治疗黑眼圈的疗效及安全性研究
苑辰 仲少敏 谢孟谚
[摘要]目的：评价单独使用含5%氨甲环酸的护肤品及联合不同激光治疗以色素型为主的黑眼圈的疗效和安全性。方法：选择色素型及混合型黑眼圈患者32例，双侧上下眼睑用含5%氨甲环酸的护肤品3个月，同时一侧下眼睑接受皮秒激光治疗，另一侧下眼睑接受Q开关1 064nm激光治疗，分别在第0、28、56天接受治疗。在第0、14、28、56、84天进行随访，以治疗前作为对照，皮肤颜色测量仪检测疗效，并采用患者自身评价观察黑眼圈改善情况。结果：单独使用含5%氨甲环酸护肤品后56d开始皮肤黑素指数、14d开始红斑指数比较，较使用前显著改善（P<0.05），且随使用时间延长效果更好。联合使用含5%氨甲环酸护肤品及Q开关1 064nm激光后28d开始黑素指数及红斑指数比较，均较治疗前有显著下降（P<0.05），且随治疗次数增加效果更好。联合使用含5%氨甲环酸护肤品及755nm皮秒激光治疗后28d开始黑素指数、14d开始红斑指数比较，均较治疗前有显著下降（P<0.05）。所有就医者自我评价均认为黑眼圈的颜色及范围得到一定程度改善，其中超过50%的就医者认为得到了中度至显著改善效果。试验过程中约13.8%的就医者使用护肤品时出现局部红斑、瘙痒等不良反应，停用产品后均可自行缓解。Q开关激光治疗不良反应轻微，皮秒激光治疗过程中有轻、中度疼痛，术后即刻可出现明显红斑。结论：对于以色素型为主的黑眼圈外用含5%氨甲环酸的护肤品可改善黑眼圈的颜色及范围，偶可见局部刺激反应;联合Q开关1 064nm或755nm皮秒激光治疗可改善黑眼圈的颜色及范围，起效更快，并减少激光治疗后色素沉着的发生几率，安全性好。
[关键词]黑眼圈;色素沉着;氨甲环酸;Q开关Nd∶YAG激光;皮秒755nm激光
Abstract： Objective? To determine the efficacy and safety of using a gel containing 5% tranexamic acid， gel combining with Q-switched 1 064nm laser or 755nm picosecond laser in pigmented and mixed type of dark eye circles. Methods? For pigmented and mixed type of dark eye circles， the participants applied a gel containing 5% tranexamic acid to upper and lower eyelids for 84 days， and lower eyelid of one side was treated with Q-switched 1 064nm Nd：YAG laser， another side was treated with 755nm picosecond laser. All kinds of laser treated in two treatment sessions at 4 week intervals. Patient follow-up was done at baseline， Day14， Day28， Day56 and Day84. Clinical effects were evaluated by MX18. We also evaluated treatment tolerance and investigate patients satisfaction at every follow-up. Results Compared with baseline， the melanin index（MI） and erythema index（EI） in product group both had a significant decrease（P<0.05）， and the efficacy increased with time. The product combined with laser treatment also got good improvement without obvious adverse reaction. 13.8% （4/29） patients occurred dermatitis while using the gel. No obvious pain and erythema occurred during treatment of Q-switched laser， mild pain and obvious erythema occurred during treatment of picosecond laser. Conclusion? Topical use of 5% tranexamic acid can effectively improve pigmented and mixed type of dark circles， there were few side effects. Combination of topical product with Q-switched laser or picosecond laser is also effective， and it can reduce the incidence of post-inflammatory hyperpigmentation.
Key words： dark eye circles; hyperpigmentation; tranexamic aicd; Q-switched Nd：YAG laser;755nm picosecond laser
黑眼圈是指眼周皮肤颜色较暗的一种状态，是常见的美容问题。目前临床医生主要依靠临床查体将黑眼圈进行分类，主要可分为色素型、血管型、结构型和混合型[1]。因黑眼圈为多种因素共同作用的结果，故目前黑眼圈的治疗较为棘手，不同类型的黑眼圈需要选择不同的治疗方法。針对色素型黑眼圈目前常用的治疗方法包括外用氨甲环酸、激光、化学换肤治疗等[2-3]。本研究通过随机开放、自身对照试验，观察单独外用含5%氨甲环酸护肤品（商品名：宝龄优丽雅传明酸修护精华液）及联合不同种类激光（Q开关1 064nm Nd：YAG激光或755nm皮秒激光）在改善色素型黑眼圈中的疗效及安全性。
1? 对象和方法
1.1 研究对象：招募32例临床评估为以色素型为主的黑眼圈就医者，均暂居北京，年龄21～63岁。所有就医者均自愿参加本研究并签署知情同意书。
1.2 纳入标准：①自我评价有黑眼圈;②经临床医生评估具有较明显的色素型黑眼圈，包括单纯色素型黑眼圈和以色素型黑眼圈为主的混合型黑眼圈，并且采用VISIA面部皮肤成像仪检测可见明显上下眼睑色素沉着。
1.3 排除标准：①妊娠及哺乳期女性;②对产品的成分过敏者;③眼周存在感染性或炎症性疾病者;④眼周有明显瘢痕者;⑤近2周使用过外用药物或类似产品者;⑥近半年眼周接受过任何美容治疗者。
1.4 方法
1.4.1 黑眼圈治疗分组：对32例以色素型为主的黑眼圈就医者进行治疗观察，治疗区域分组如下：所有就医者双侧上眼睑单纯外用含5%氨甲环酸的宝龄优丽雅植萃活眼霜，一侧下眼睑外用该产品并联合调Q激光进行治疗;另一侧下眼睑外用产品并联合皮秒激光进行治疗。所有就医者均需在观察期内每日早晚在上下眼睑使用产品各1次，并在研究的第0、28、56天分别进行一次眼部激光治疗（依据第0天抽签决定哪一侧下眼睑联合Q开关激光治疗）。
1.4.2 皮肤颜色测定：采用Mexameter MX18（ Courage and Khazaka，德国）检测皮肤的红斑及黑素指数。选择就医者下眼睑中心点附近连续用Mexameter MX18测量E值及N值，连续测量5次，取平均值。
1.4.3 就医者自我评估：由就医者针对自己的黑眼圈改善情况，从颜色深度、黑眼圈范围以及整体改善满意度进行自我评分，评分范围0～10分，0分为无改善;1～4分为略有改善;5～7分为中度改善;8～10分为明显改善。
1.4.4 耐受性及不良反应评价：随访时询问产品使用之后是否出现不适并记录，如：红斑、肿胀、刺痛、瘙痒、烧灼、渗出等。评价值为0～3分。0为无，1为轻度，2为中度，3为重度。
1.5 统计学分析：采用SPSS13.0软件，运用重复测量方差分析、配对t检验、Friedman检验及Wilcoxon检验对数据进行分析，P<0.05差异具有统计学意义。
2? 结果
2.1 黑眼圈就医者一般资料：本次共入组32例被医生临床查体判定为以色素型为主的黑眼圈就医者进行治疗观察，其中男4例（占12.5%），女28例（87.5%），平均年龄34岁（21～63岁）。最终25例完成所有随访，1例因怀孕退出，1例因个人原因退出，1例失访，4例因不能耐受外用产品而单纯使用激光治疗。
2.2 黑眼圈临床疗效评价
2.2.1 黑眼圈皮肤颜色改善情况：仅外用含5%氨甲环酸产品的双上眼睑处皮肤治疗后黑素指数较治疗前持续减低，自治疗后第56天起较基线有显著性下降（P<0.05）;红斑指数自治疗后第14天起较治疗前基线有显著下降（P<0.05），并随使用时间延长而持续改善。联合外用产品及Q开关激光治疗侧的下眼睑皮肤在治疗后黑素指数自治疗后第28天起较基线有显著性下降（P<0.05），且随治疗时间延长而持续改善;红斑指数自治疗后第28天起较治疗前基线有显著下降（P<0.05），并随使用时间延长而持续改善。联合外用产品及皮秒激光治疗侧的下眼睑处皮肤治疗后第14天黑素指数出现一过性升高，但第28天较基线有显著性下降（P<0.05）;红斑指数在治疗后第14天起较治疗前基线有显著下降（P0.05），见表1。
2.2.2? 就医者主观评价：就医者分别在治疗后14d、28d、56d及84d对自身黑眼圈的颜色深度、黑眼圈范围及整体满意度方面进行评价。黑眼圈颜色深度改善评分方面，产品联合Q开关激光侧以及产品联合皮秒激光侧评分均随治疗时间延长而有显著性升高（P0.05）。黑眼圈范围改善评分结果与之类似，产品联合Q开关激光侧及产品联合皮秒激光侧评分均随治疗时间延长而有显著性升高（P0.05），见表2。
以上结果提示外用含5%氨甲环酸产品联合激光治疗后患者自觉黑眼圈颜色及范围均得到改善，且随时间延长改善更明显。整体满意度方面，双侧评分均随治疗时间延长而逐渐增高，治疗后84d时有60.0%（15/25）的就医者认为外用产品及Q开关激光治疗侧达到中度及明显改善，有64.0%（16/25）的就医者认为外用产品及皮秒激光治疗侧达到中度及明显改善，见表3。
2.3 安全性评价：在外用含5%氨甲环酸的产品过程中有4例（13.8%）出现接触部位一过性的刺激性接触性皮炎反应。其中1例于使用产品3d后出现局部瘙痒，未见明显皮肤改变，自行停用产品1周后症状消失。其中2例不良反应出现在使用产品1周后，1例表现为接触部位皮肤色素沉着伴轻度刺痛，无明显皮疹，停用产品3d后症状明显好转;1例表现为接触部位皮肤出现散在针尖大小红色丘疹，伴痒痛，自行停用3d后症状消失。1例不良反应发生于产品使用1个月后，主要表现为眶周皮肤红斑、脱屑、色素沉着，伴轻度瘙痒，停用产品后症状逐渐好转。激光治疗不良反应较轻，Q开关激光治疗后可见轻度红斑，皮秒激光侧可见较明显红斑，數小时内可消退。治疗过程中皮秒激光侧可出现轻至中度疼痛感，Q开关激光侧疼痛感轻微。
3? 讨论
黑眼圈常给人带来负面的表情，看上去悲伤、疲劳，或看起来比实际年龄更显老，是一个极为常见的美容学问题，存在于各个年龄及种族的人群中，并影响着人们的生活质量[4]。根据病因不同，通常可将黑眼圈分为色素型、血管型及结构型黑眼圈。色素型黑眼圈的成因主要是由于一些先天或获得性的因素导致眶周皮肤的色素沉积增加所致。这些因素主要包括眼周的黄褐斑、痣、真皮黑素细胞增生症，以及过度的日光暴露、含铁血黄素沉积、体内激素的变化或是多因素的混合发生作用的结果。一些特殊的炎症性疾病，如特应性皮炎和接触性皮炎，也同样可以导致眶周的炎症后色素沉积，从而导致色素型黑眼圈。一些药物如口服避孕药、拉坦前列腺素滴眼液等在使用过程中有时也会增加眶周色素沉积的风险。血管型的黑眼圈主要是由于一些血液循环不畅、静脉瘀滞的因素或自身较强的真皮内血管网及浅表毛细血管扩张，以及使得浅表血管结构显现的解剖因素而引起。结构型黑眼圈的成因主要由于一些与形成黑眼圈相关的解剖因素在光照下形成的视觉性阴影有关，这其中常见的因素包括眼窝深陷、明显的眼袋、过深的泪沟以及眼轮匝肌过度肥厚等。由此可见，黑眼圈的成因是复杂的且常为多因素混合作用的结果，并且黑眼圈的外观本身也存在波动性，各种影响因素如睡眠、内分泌等都可以通过影响眶周组织水肿等情况而影响到黑眼圈的外观及灰暗的程度。也正因如此，使得黑眼圈的治疗具有很大的挑战性及持久性。
目前黑眼圈的治療手段可以分为无创性及有创性的治疗方法。其中无创性的治疗方法包括使用遮盖剂或化妆品、外用药物、化学换肤及一些无创性的激光治疗，有创性治疗方法常包括软组织填充、硬化剂注射及其他外科手术方法。对于色素型及血管型的黑眼圈，多采用无创性治疗方法，而结构型黑眼圈常需要借助一些有创性的治疗手段来进行干预。虽然目前可选择的治疗方法很多，但都很难达到令人满意的临床治疗效果。对于色素型黑眼圈目前常用的药物包括氢醌、维A酸类药物等，但多数成分刺激性较大，有时可见到皮肤刺激症状或相关不良反应。
氨甲环酸是近年来研究较热门的新型黑色素形成的抑制剂，一些学者发现在有角质形成细胞存在的情况下，氨甲环酸可降低酪氨酸酶活性，抑制黑素细胞形成黑色素。其分子机制为角质形成细胞可分泌单链尿激酶纤溶酶原激活物（Sc-uPA）以诱导黑素细胞内酪氨酸酶活性的增加，酪氨酸酶为黑素细胞合成黑素的关键酶，而氨甲环酸可通过抑制纤溶酶原-纤溶酶系统中的Sc-uPA效应从而干扰角化细胞和黑素细胞的相互作用，从而降低酪氨酸酶活性，最终抑制黑素细胞的黑素合成[5]。同时有学者认为氨甲环酸因结构与酪氨酸化学结构部分类似，可产生竞争性抑制酪氨酸酶对酪氨酸的催化作用，最终减少酪氨酸代谢产物黑色素的合成[6]。目前氨甲环酸被越来越多地应用于黄褐斑的治疗并取得一定疗效[5-7]。本研究首次将5%氨甲环酸应用于黑眼圈的治疗观察中，并取得了令人较欣慰的效果，单独外用含5%氨甲环酸产品后，眼睑的黑素指数及红斑指数均有明显降低，黑素指数自第56d起出现显著改善，红斑指数自14d起出现显著改善。由此提示5%氨甲环酸外用制剂对于黑眼圈中的色素及血管成分均有一定改善效果。安全性方面，在使用5%氨甲环酸产品过程中，有13.8%的就医者出现了上下眼睑接触部位一过性的刺激性接触性皮炎反应，以下外侧眼睑为著，停用后症状消失。因每次激光治疗对眶周皮肤的屏障功能会有一过性的影响，故对于在1次及2次激光治疗后短期内出现的不良反应，不能除外与反复激光治疗后导致皮肤屏障功能不稳定而引起对产品不耐受的可能性。
Q开关激光作为一种临床上常用于治疗色素性疾病的激光近年来已有应用于黑眼圈治疗的研究，主要为694nm红宝石激光及755nm翠绿宝石激光，偶有使用1 064nm Nd：YAG激光[8]。其中1 064nm的Q开关激光对于深肤色的患者更加安全，治疗后色素沉着发生率较低。本研究中笔者采用Q开关的1 064nm Nd：YAG激光，并使用常用于治疗黄褐斑的参数，具体为大光斑Q开关模式，光斑6～8mm，能量1～2J/cm2，共3～4遍，NPM模式，光斑6～8mm，能量3～4J/cm2，共3～4遍，终点反应皮肤微红。该参数下治疗不良反应发生几率低，患者自觉舒适度高。将其联合外用5%氨甲环酸治疗后28d，黑素指数及红斑指数均出现显著改善，且疗效随治疗次数增加而加强。治疗过程中就医者满意度较高，不良反应轻微，未见明显炎症后色素沉着的发生。此外，这种联合治疗方法对于色素型黑眼圈可较单纯外用氨甲环酸组明显缩短起效时间。
皮秒激光是目前较先进的一种超短脉宽激光，脉宽短、能量高等特点使其在临床上治疗色素性疾病有独特的优势[9]。另外，皮秒激光还具有嫩肤功能，可刺激成纤维细胞产生更多胶原蛋白，从而促进真皮重建，使皮肤厚度增加[10]。因此可以改善因皮肤过度菲薄而导致皮下血管网过度显现的黑眼圈情况。目前有个别文献报道将其应用于黑眼圈治疗的探索[11]，但仅为单独激光治疗，能量0.71J/cm2，5Hz，脉冲数50～150，起效较慢，患者满意度较低[11]。本研究中笔者科室采用皮秒755nm激光，选择祛斑与嫩肤兼顾的治疗参数，具体为8mm固定光斑，能量0.4J/cm2，频率 5Hz，平镜模式和透镜模式局部治疗脉冲数≥400，共2～4遍，临床治疗终点为观察到轻中度红斑。将其联合外用5%氨甲环酸产品进行治疗，治疗后14d内黑素指数可观察到出现一过性升高，可能与术后红肿继发的短期色素沉着相关，但继续使用产品第28d起黑素指数下降并相较基线出现显著改善;红斑指数自第14d起出现显著改善，并随治疗次数增加而持续改善，患者满意度较高。以上结果提示联合皮秒激光及外用氨甲环酸治疗可减少激光治疗后色素沉着的发生，并较单独外用氨甲环酸治疗可明显缩短起效时间。不良反应方面，皮秒激光治疗后即刻可见较明显红斑，数小时内可消退，治疗过程中有轻至中度疼痛感，长期观察未见明显色素沉着等不良反应。
综上所述，对于色素型的黑眼圈，外用5%氨甲环酸产品可以有效地减轻黑眼圈的颜色和范围。如条件允许可以联合皮秒激光及Q开关激光进行治疗，起效更快，效果更显著。
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[收稿日期]2019-07-08
本文引用格式：苑辰，仲少敏，謝孟谚，等.外用5%氨甲环酸联合激光治疗黑眼圈的疗效及安全性研究[J].中国美容医学，2020，29（4）：52-56.
