半夏泻心汤干预“菌-炎-癌”致病过程中作用机制的研究进展

    蒋慧馨　李慧臻

    【摘要】半夏泻心汤是临床治疗“菌-炎-癌”途径的有效方剂，半夏泻心汤的作用机制为通过直接抑制Hp菌、修护胃黏膜、调节胃肠激素、调节胃肠动力、调节胃内微生物及酶活性、抑制胃癌等多種方式，全面调节“菌-炎-癌”发生发展过程中胃黏膜"微环境"稳态。

    【关键词】半夏泻心汤;“菌-炎-癌”;作用机制;研究进展

    【中图分类号】R285.6 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.31..02

    Hp被世界卫生组织确定为胃癌第Ⅰ类危险因子，也是慢性浅表性胃炎向胃癌发生发展的推动因素。“菌-炎-癌”发生发展过程的病症多见于中医“胃痞”的范畴，与半夏泻心汤证的特点相吻合。研究表明半夏泻心汤的作用机制为通过直接抑制Hp菌减轻毒力因子损伤、修护胃黏膜、调节胃肠激素、调节胃肠动力、调节胃内微生物及酶活性、抑制胃癌等多种方式，全面调节“菌-炎-癌”发生发展过程中胃黏膜"微环境"稳态。以下对半夏泻心汤在“菌-炎-癌”的致病途径中的作用机制研究进展予以综述。

    1 抑制Hp、减轻毒力因子损伤

    在体外抑菌试验中，尹抗抗[1]发现半夏泻心汤有明显的抗菌作用，且苦寒药较其他药物作用显著。之后曲智威[2]同样发现半夏泻心汤中4味中药（黄芩、黄连、甘草、人参）对Hp耐药菌株均有较强的抑菌作用，且单味药抑菌作用强弱依次为：黄芩>黄连>甘草>人参，半夏、大枣、干姜对 Hp无抑制作用。赵梁[3]运用分子生物学技术RT-PCR检测发现半夏泻心汤对Hp有明显的直接抑制作用，与主要毒力因子CAGA、VacA、γ-GGT的毒力作用的削弱密切相关。

    2 修护胃黏膜

    半夏泻心汤可通过调节调节胃黏膜免疫失衡，从而保护胃粘膜。在胃黏膜免疫失衡状态下，半夏泻心汤可通过升高胃黏膜保护因子EGF、PGE2、IL-10、IL-2 ，通过降低NO、IL-4，IL-1β、IL-8、TNF-α，发挥对胃黏膜的抗炎性损伤的保护作用[4]。李慧臻等[5]发现半夏泻心汤可降低NF-κB/STAT3及以其为介导的TNF-α、IL-1β促炎因子的表达而使炎症得以改善。吴新辉等[6]发现半夏泻心汤及其拆方能有效降低小鼠胃黏膜中TLR2、TLR4、NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-8，且在对TLRs/NF-κB通路的抑制效应中。半夏泻心汤及其拆方和有效成分总皂苷均能降低血清胃黏膜表达γ-干扰素（IFN-γ）含量降低，其中全方组效果最显著[7]。此外，半夏泻心汤可调节Hp感染小鼠胃黏膜中T细胞亚群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）表达[8]。杨贵珍等发现半夏泻心汤可调节巨噬细胞内MAPK信号通路中ERK、P38的磷酸化水平，从而抑制巨噬细胞分泌HSP70、IL-8、IL-1β、TNF-α等，以减轻胃黏膜上皮细胞的炎性损伤[9]。许爱丽[10]分析文献发现半夏泻心汤作用机制可能与IL-17等免疫调节因子调控MAPK级联反应，促进下游的ERK信号通路，影响ERK蛋白磷酸化水平，共同参与炎性表达。

    半夏泻心汤可通过抑制胃黏膜上皮细胞凋亡来保护胃黏膜。Hp感染可致人胃上皮细胞GES-1的调亡，升高细胞凋亡率。半夏泻心汤可通过下调Bax mRNA和蛋白表达从而降低细胞凋亡，减少Hp对胃黏膜细胞的损伤，保护胃黏膜[11-13]。半夏泻心汤可以通过下调信号转导p-p38MAPK、上调抑凋亡蛋白Bc1-2mRNA，抑制细胞凋亡执行因子caspase-3的活化，从而抑制胃黏膜细胞凋亡[5-14]。

    半夏泻心汤可通过修复、增殖胃黏膜上皮细胞从而保护胃黏膜。半夏泻心汤可增加胃黏膜中EGF合成，提高胃黏膜中EGF、PCNA的含量，从而上调胃黏膜中EGFR的表达，调控ERK关键酶磷酸化、调控CyclinD1细胞周期蛋白，从而实现促进胃黏膜细胞增殖修复的作用。且修复Hp胃炎胃黏膜损伤中，半夏泻心汤全方组的作用优于各拆方组，并且发现甘温组在胃黏膜细胞增殖修复中的作用明显，半夏泻心汤对胃黏膜的增殖修复作用与半夏泻心汤中的“扶正”作用密切相关[14-15]。

    3 调节胃肠动力

    半夏泻心汤可通过血液中Ca2+浓度、调节相关胃肠激素、调节平滑肌运动以及调控平滑肌增殖、调节胃肠运动电节律等方便，全面改善胃肠功能。

    刘佳丽[16]发现半夏泻心汤可以改善细胞间缝隙连接，增强细胞间缝隙连接通讯功能，降低转染CX43-siRNA的GIST-882细胞内的Ca2+浓度，从而调节和保护第二信使Ca2+通道，同时能够增加CX43-sRNA的GIST-882细胞的CX43、MAPK蛋白的表达，增强CX43-siRNA、MAPKmRNA及PKAmRNA等相关基因的表达，从而促进转染CX43-siRNA后GIST-882细胞的修复，促进胃肠功能障碍的恢复。半夏泻心汤及其苦降药有物促进胃肠动力的作用，其作用可能与其降低ICC内 Ca2+浓度和上调细胞 ATP酶水平有关[17]。

    半夏泻心汤能有效降低胃泌素、增加生长抑素和胃动素从而调节胃肠功能[18]，可通过调节下丘脑中 DA、NE、5-HT的含量来调节胃肠道的内分泌功能[19]，恢复脾胃的运化和受纳作用，改善脾虚运化失健，逐渐恢复消化系统的消化吸收功能。

    蒋锋利[20]在体外细胞实验中，发现半夏泻心汤及其拆方可以在不同程度上增殖胃肠平滑肌细胞，从而调节胃肠运动。半夏泻心汤可降低血浆血管活性肠肽（VIP）含量，使大鼠胃窦组织c-kit蛋白含量增加，从而改善胃肠组织病变和平滑肌细胞病变[21]。半夏泻心汤及其拆方可能促进或抑制胃肠平滑肌细胞表达CX43、CX43-siRNA及相关磷酸化蛋白，升高或降低p28MAPK、PKA、PKC信号转导通路来发挥其调节胃肠平滑肌肉收缩运动的作用[22]。

    在研究胃肠动力障碍胃电节律失常中，李亚欢[23]发现半夏泻心汤可降低mo-miR-3102和上调mo-miR-7b、mo-miR-451-5p、mo-miR-148a-3p的表达水平，影响胃组织microRNA的表达以此达到调节胃电节律失常的作用。

    4 调节胃内微生物及酶活性

    潘延成[24]临床研究显示，半夏泻心汤可降低患者血清胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原比值，提示半夏泻心汤通过抑制胃蛋白酶原过量可有效保护胃黏膜。

    5 抑制肿瘤

    半夏泻心汤可降低癌基因表达、诱导癌细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长，起到延缓和逆转PLGC的功效。

    李慧臻等[5]发现半夏泻心汤通过调节NF-κB/STAT3信号通路，降低Bc1-2、C-MYC表达水平，且高剂量组降低Bc1-2、C-MYC表达功效更显著，p21表达正好呈相反之势。有研究显示半夏泻心汤及其拆方可能与通过干预STAT3转录因子的表达相关，半夏泻心汤可以增高Bax的表达水平，降低Bcl-2的表达水平[25]。彭雪靖等[26]研究显示半夏泻心汤可通过P13k/Akt/mTOR通路，使胃癌前病变大鼠胃黏膜微环境P13k的表达升高，降低Akt、mTOR的表达，从而降低HIF-1α、提高P53、降低Bcl-2的表达。半夏泻心汤及其拆方均可降低c-Myc和TERT表达，升高G1期细胞比例，降低S期细胞比例，抑制胃癌微环境中BMSCs的异常增殖[27]。

    半夏泻心汤经过调整 EGFR、Bcl-2蛋白表达[28]，诱使肿瘤细胞凋亡，使细胞增殖和凋亡平衡恢复。半夏泻心汤在高浓度时能够增加SGC-7901细胞在G1期的比例[29]。通过促进癌细胞凋亡，从而起到延缓和逆转PLGC。

    综上，半夏瀉心汤可通过多途径、多靶点、多种方式整体调节“菌-炎-癌”发生发展过程中出现的不同症状，有效调节胃黏膜"微环境"稳态，防治慢性胃炎向胃癌的发生发展，从而实现胃癌的二级预防。

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