肿瘤液体活检技术行业国内外发展的专利分析
宋增锋 蒋维
摘要：本文研究了作为精准医疗实现的重要途径之一的肿瘤液体活检技术的全球和中国专利申请情况，从专利申请趋势、专利布局、重点创新主体、技术分支分析、产业链分析等方面对该技术领域的专利申请进行了统计分析，以期从专利的角度，了解该领域目前在国内外的行业发展和现状，预测该技术的发展前景，旨在为我国的技术以及相关企业的发展提供参考，促进我国精准医疗事业的发展。
关键词：精准医学;肿瘤;液体活检;专利
中图分类号：R735.2 文献标识码：A文章编号：1003-2177（2021）02-0119-02
液体活检技术，主要包括检测循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体的检测[1]等。根据美国Medicare对肺癌穿刺活检开支的分析[2]可知，相比于传统的活检方法，液体活检具有成本低、操作简单、副作用小等优势。J.P.摩根和高盛预测，液体活检在全球的市场容量将达到230亿美元，美国市场潜力达140亿美元;国信证券预测中国市场潜力达200亿元[3]。随着基因测序等新技术的成熟，以及检测成本的迅速下降，以肿瘤检测、治疗为突破口的精准医疗日渐火热，而作为肿瘤检测突破口的液体活检将成为下一个临床爆点。本文从专利申请的角度出发，对肿瘤液体活检技术在全球和中国的专利申请进行了分析，以获得该领域技术上的以及其行业的发展状况。
1专利申请趋势分析
肿瘤液体活检全球专利申请大概可以分为3个阶段：1979年至1993年的萌芽阶段期，1994年至2006年的缓慢增长期阶段，以及随着基因测序技术的发展，在2007年之后的爆发式增长期阶段。对于中国，液体活检技术整体呈现逐年递增的趋势。1998年，由美国进入中国的第一篇申请打开了中国的液体活检技术市场，之后从1999年至2009年长达10年的时间国内呈现低速缓慢增长，处于技术的萌芽期，技术发展经历了一个漫长的岁月。2009年为转折点，2010年至2016年呈现倍增式地增长，此时处于蓬勃发展的时期。
专利在美国的首次申请量居于首位，868项，可见美国在该技术领域的技术之强;且数值与公开量相近，说明美国是一个相对封闭的市场。其次，中国的首次申请量仅次于美国，位列第二，318项。而在中国的专利公开量要远大于首次申请量，技术从国外进入中国多，中国的市场被看好。欧洲、日本、澳大利亚、加拿大等国家具有一定的市场潜力。来华申请中，以美国的申请量114件遥遥领先，约占60%，一方面由于美国在肿瘤液体活检领域的技术较强，积极抢占全球市场;另一方面也能看出美国看中中国市场，倾力想要瓜分中国这块百亿级的蛋糕。相对来说，瑞士和日本虽分别位居第二和第三，然而总量不大。由此，提醒国内申请人应格外关注美国的申请，尽量规避侵权风险。
2创新主体分析
肿瘤液体活检的市场竞争激烈，且技术也处于不断地发展中。微观来看，排名第一的并列为韩国的三星和美国的总医院公司。三星公司的技术是近几年发展起来的，跃居排行榜首，潜力巨大，竞争实力强;而美国的总医院公司则早期就已经在该领域进行研究，且一直在该领域都有申请，不断进行着技术的革新，技术实力雄厚。排名第3～5位的都是美国的大学与公司，其中约翰-霍普金斯大学在更早时期1989年就有申请，且不断进行研究，一直活跃于该领域，而相对来说，IMMUNIVEST公司的申请集中在1999年至2005年间，2006年至今都没有申请，从起近年来较低的活跃度可见该公司已退出该市场;排名第6位的是日本的日立化成株式会社，排名第8位的是法国的雀巢。可见，日本和法国在该领域都是具备实力的市场竞争对手。
三星电子的主要业务涉及电子产品的开发，芯片技术领先全球，或将超过英特尔成為全球芯片霸主。基于肿瘤液体活检市场的巨大利益驱使，三星也投身到该领域之中，相关专利申请总共23项，都是关于CTC检测相关的技术。主要涉及的技术领域有滤膜、磁珠、微流控芯片等，集中于仪器设备的开发，总共11项申请;其申请集中于2011年至2014年四年间，其中以2012年的申请量最多，共12件。由此可知，三星借助于其本身芯片技术的优势，结合肿瘤液体活检的技术需求，以及跨行业的可能性，锁定CTC检测系统仪器的开发，积极抢占市场。
美国医院总公司，申请量排名与三星并列第1，早在2003年就有申请，一直到2016年陆陆续续都有申请，总共23项，其中22项涉及CTC的技术开发，仅有1项涉及核酸的检测。而其中关于CTC检测的技术中，主要涉及的是仪器设备、装置的开发，其他主要涉及的是检测方法。美国医院总公司十几年来一直致力于该领域的研究，几乎年年都有技术产出，不断进行着技术革新。
国内主要创新主体以大学、研究院居多，排名靠前的创新主体中各大高校研究院所占了8个;又以上海交通大学为首，与国家政策息息相关。可见，国内该行业的早期技术发展主要靠国家扶持，市场参与较少。跻身排行榜中的仅两家企业，即莱尔生物和贝瑞和康。
3专利技术分支分析
从全球液体活检行业的技术发展来看，CTC的申请量最大，研究得最多，技术相对成熟，如行业已有Cell Search系统的金标准;其次，由于受到基因测序技术发展浪潮的影响，ctDNA检测技术快速地发展起来，迅速在肿瘤液体活检领域占有一席之地，尤其是2006年以来至今，其发展速度势不可挡，外泌体检测则是近年来出现的新秀，研究相对较少;当然，对于检测血液、血清、血浆中的其他标志物如蛋白等肿瘤特异性标志物的活检技术也相继地在研发。
全球范围内，肿瘤液态活检领域以上游仪器设备系统的技术较为成熟，而上游仪器设备系统技术又以美国占有绝对优势，日本位居第2;而对于中下游试剂盒的开发领域，中国则表现出技术优势。
总而言之，美国和日本的肿瘤液体活检技术发展较早，技术发展历史悠久，有深厚的技术积淀。之后，美国仍处于技术核心地位，发展迅速，而作为后起之秀的中国的技术发展的速度惊人。然而，技术实力较强的美国和日本专注于产业上游仪器设备系统的研发，对于起步较晚的中国和韩国，中国表现出勃勃的生机，申请数量基数虽大，但主要涉及的是中下游检测试剂盒的开发，而对于基数较低的韩国，总的申请量虽然不大，但却靠着三星的技术实力，对于上游仪器的研发具有一定的技术实力。
4结论
整体上来看，肿瘤液体活检技术在全球范围内呈现增长的趋势，近几年增长尤其迅速，该行业的发展正处于欣欣向荣的蓬勃发展阶段。中国的技术虽然起步较晚，但紧跟世界发展的步伐，该技术也迅速发展起来。专利布局，毋庸置疑，美国在肿瘤液体活检技术领域的技术首屈一指，然而市场相对封闭。中国虽然具有一定的技术实力，然而与美国相比仍具有一定的差距;从市场方面来看，中国的市场潜力巨大。重点创新主体，电子生产商三星电子、日本的日立化成株式会社等跨行业进军肿瘤液体活检CTC检测领域的新兴实力派企业;美国总医院公司，具有长达12年的技术积淀，属于资深实力派;而在中国，以上海交通大学的技术实力较强;企业涉及莱尔生物和贝瑞和康。关键技术方向，发展较早、较为成熟的CTC技术，目前仍然是世界发展的主流。而随着基因测序技术的发展，ctDNA、RNA等检测技术在近几年来处于发展的蓬勃期，前景非常广阔。最近发展起来的检测外泌体技术、以及基于新的标志物而进行检测等技术也在缓慢地发展着。
随着国家政策对精准医学的关注以及财政扶持，身处其中的关键技术肿瘤液体活检技术高速地发展。国外技术发展迅速，尤以美国的实力最强，从产业链全局来看，美国和日本发展得较早，集中在上游仪器设备的开发;中国和韩国起步较晚，但韩国的三星企业以其绝对的技术优势在肿瘤液体活检方面布局了诸多专利，中国则更热衷于中下游检测分析方面产品的开发。
国内市场尤其受到美国的青睐，逐步在中国进行了专利布局，国内企业应关注对美国专利的侵权风险。各大高校、研究院所积极进行着研发，企业也如雨后春笋般不断涌现，进入市场，竞争激烈。目前，贝瑞和康、莱尔生物、格诺思博等企业具有一定的技术实力，进行了一定程度的专利布局。而基因检测的液体活检项目进入临床需要经过CFDA和卫计委的双重监管，方可准入，对于有一定研发实力的公司可通过与高校、医院合作的方式，进行科研技术优势向产业优势的转化。
目前國内整体行业状况来看，由于短期利益驱使，注重技术含量较低的试剂盒的开发，国内企业普遍存在对仪器设备开发的技术短板，对于上游技术的开发望而却步。建议从长远的角度布局，结合目前的技术，促进国内对于上游技术的发展。各科研院校、企业结合其科研实力，在现有检测靶点的基础上，从新靶点、多靶点检测技术方面寻求突破。
参考文献
[1]黄依瑶，郑磊.重视外泌体的实验诊断价值[J].中华检验医学杂志，2015，38（11）：724-726.
[2]转化医学网.“液态活检”行业深度分析报告（上）[EB/OL].（2016-01-15）[2020-12-31]https：//www.sohu.com/
a/54801430_183834.
[3]国信证券. 基因测序行业专题研究：基因检测的蓝海，液体活检迅速崛起[EB/OL].（2016-01-15）[2020-12-31]https：//www.guosen.com.cn/webd/public/infoDetail.jsp？infoid=52142917.
（责编：陈静姝）
作者简介：宋增锋（1984—），男，山西运城人，硕士研究生，副研究员，研究方向：专利审查。
