雷公藤多苷联合异维A酸对痤疮患者外周血TLR2表达及相关炎症因子水平的影响

    乔曼莉 汪丽 刘亚平

    

    

    

    [摘要]目的：分析雷公藤多苷聯合异维A酸对痤疮患者的外周血Toll样受体2（Toll-like receptor 2，TLR2）表达及相关炎症因子水平的影响。方法：选取笔者医院2016年9月-2018年12月收治的74例痤疮患者，分为两组。对照组给予异维A酸治疗，观察组给予雷公藤多苷联合异维A酸治疗，分析两组患者治疗后的疗效、TLR2及炎症因子的变化情况。结果：观察组治愈14例，显效17例，有效4例，总有效率为94.59%;对照组治愈8例，显效15例，有效6例，总有效率为78.38%，观察组总有效率高于对照组（P0.05）。治疗后，观察组外周血TLR2表达水平（27.63±3.13）%、白细胞介素-4（Interleukin-4，IL-4）（67.23±15.41）pg/ml、白细胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）（19.25±2.54）pg/ml、白细胞介素-17（Interleukin-17，IL-17）（19.12±2.33）pg/ml、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）（11.47±2.28）pg/ml，水平低于对照组（P0.05）。结论：雷公藤多苷联合异维A酸治疗痤疮可有效抑制炎症因子的释放，降低外周血TLR2的表达，提高治疗效果。

    [关键词]雷公藤多苷;异维A酸;痤疮;Toll样受体2;炎症因子;安全性

    [中图分类号]R758.73+3? ? [文献标志码]A? ? [文章编号]1008-6455（2020）07-0046-03

    Abstract： Objective To analyze the effect of Tripterygium wilfordii polyglycosides combined with isovitamin A on the expression of Toll-like receptor 2 （TLR2） and the level of related inflammatory factors in peripheral blood of patients with acne. Methods 74 patients with acne admitted in our hospital from September 2016 to December 2018 were divided into two groups. The control group was treated with isovirolic acid， and the observation group was treated with tripterygium wilfordii polyglycosides combined with isoviroic acid. The curative effect and the changes of TLR2，inflammatory factors in the two groups were analyzed. Results? In the observation group， 14 cases were cured， 17 cases were markedly effective， 4 cases were effective， the total effective rate was 94.59%， 8 cases in the control group were cured， 15 cases were markedly effective， 6 cases were effective， the total effective rate was 78.38%. The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group （P0.05）.After treatment， the expression level of TLR2 in peripheral blood was （27.63±3.13）%， and the level of IL-4 （IL-4）（67.23±15.41）pg/ml，IL-8（IL-8）（19.25±2.54）pg/ml，IL-17 （IL-17）（19.12±2.33） pg/ml， TNF-α（11.47±2.28） pg/ml was lower than that in control group （P0.05）. Conclusion Tripterygium wilfordii polyglycosides combined with isovirolic acid can effectively inhibit the release of inflammatory factors， reduce the expression of TLR2 in peripheral blood and improve the therapeutic effect.

    Key words： tripterygium wilfordii polyglycosides; isovitamin a acid; acne; Toll-like receptor 2; inflammatory factors;security

    痤疮是一种由慢性炎症诱发的皮肤病，主要发生部位是毛囊皮脂腺，其发病率可高达87%。临床表现有面部粉刺、丘疹、脓疱及结节等，严重者会发展为囊肿[1]。痤疮的发病机制主要有毛囊角化过度，皮脂腺过度分泌，痤疮丙酸杆菌定植和機体炎症反应，炎症反应是诱发痤疮的主要原因，痤疮丙酸杆菌是一种脓性因子[2]。近年来，随着人们饮食习惯的改变，青少年人群的腺体分泌更加旺盛，痤疮的发病率也在增加。以往对重度痤疮的治疗是口服异维A酸，但临床效果不理想[3]。近年来，随着中医药的发展，中西医结合治疗已广泛应用于各个领域。研究发现，Toll受体（TLRs），特别是TLR2在由丙酸杆菌引起的炎症过程中起重要作用[4]。在本研究中，选择笔者科室2016年9月-2018年12月就诊的74例痤疮患者，采用雷公藤多甙联合异维A酸治疗，分析痤疮患者外周血中Toll样受体2（TLR2）的表达及相关炎症因子水平的影响，现将结果报道如下。

    1? 资料和方法

    1.1 一般资料：选取笔者科室2016年9月-2018年12月收治的74例痤疮患者，随机分为两组。对照组：37例，男22例，女15例，年龄20～55岁，平均（37.95±8.47）岁;病程1～11年，平均（4.15±0.48）年，平均体重（55.62±3.14）kg;观察组：37例，男20例，女17例，年龄20～55岁，平均（37.67±9.02）岁;病程年1～11年，平均（4.18±0.51）年，平均体重（55.58±3.22）kg。

    1.2 纳入和排除标准：纳入标准：①符合《中国临床皮肤病学》中囊肿型痤疮的相关诊断标准;②年龄20～55岁;③近半年内未用过相关药物治疗;④患者及家属签署知情同意书。排除标准：①心、肝肾功能障碍;②自身免疫性疾病;③药物性、职业性及经期前痤疮患者;④恶性肿瘤、精神疾病者;⑤孕妇及哺乳期女性。两组痤疮患者体重、年龄及病程等一般资料比较，具有可比性（P>0.05）。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》的要求。

    1.3 方法：对照组患者口服异维A酸（上海信义延安药业有限公司生产），每日3次，每次1粒;在此基础上，观察组患者口服雷公藤多苷（浙江迪恩德药业有限公司），每日3次，每次2片。两组均治疗8周。

    1.4 检测方法：治疗前后分别抽取两组患者静脉血3ml，1 000r/min离心10min，收集血清，立即于-20℃冷冻保存。使用双抗体酶联免疫吸附试验检测TLR2、TNF-α、IL4、IL8和IL17的含量，并严格按试剂盒要求操作。

    1.5 疗效判定标准[3]：治愈：经治疗，皮损部位愈合，且无新发皮损;显效：经治疗，皮损部位愈合≥75%，且无新发皮损;有效：经治疗，50%≤皮损部位愈合<75%，但偶有新发皮损;无效：未达到上述标准。总有效率=治愈率+显效率+有效率。

    1.6 不良反应：记录患者治疗期间不良反应情况，包括红斑、灼热、脱屑、胃肠道等，并监测心电图、血常规等是否异常。

    1.7 统计学分析：采用SPSS 19.0处理，外周血TLR2、炎症因子的表达水平等计量指标采用（x?±s）描述，采用独立样本t检验和χ2检验，P<0.05则具有统计学意义。

    2? 结果

    2.1 两组患者疗效比较：经治疗，观察组总有效率为94.59%，对照组为78.38%，观察组患者总有效率高于对照组（P<0.05），见表1。

    2.2 两组患者外周血TLR2表达水平比较：治疗前，两组外周血TLR2表达水平组间比较，差异不具有统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组外周血TLR2表达水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

    2.3 两组患者相关炎症因子水平比较：治疗前，两组相关炎症因子水平组间比较，差异不具有统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组IL-4、IL-8、IL-17、TNF-α水平低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表3。

    2.4 两组不良反应比较：观察组总不良反应率13.51%，与对照组（10.81%）比较，差异不具有统计学意义（P>0.05），见表4。

    3? 讨论

    痤疮是青春期多发的皮肤病，发病机制主要是毛囊中丙酸杆菌的定植和炎症反应的过度激活[4]。痤疮丙酸杆菌是一种革兰氏阳性白喉样细菌，在痤疮的发病机制中分泌许多促炎因子，其定植导致机体免疫反应和炎症反应的激活，从而诱发痤疮发作。异维A酸是一种维甲酸类药物，具有抗炎，抗皮脂腺活性的药理活性，可以有效抑制痤疮丙酸杆菌的繁殖[5]。但在临床治疗中单独使用异维A酸治疗的效果不理想[6]。中医药的发展使中西医结合治疗得到广泛应用，取得了良好的效果。雷公藤多苷是雷公藤根部的提取物，发挥非甾体抗炎作用，雷公藤多甙可以有效调控体液免疫和细胞免疫，可以抑制炎症因子的释放，使肉芽组织的生长受限[7]。

    TLR是一种新发现的跨膜受体，存在哺乳动物细胞表面发挥信号转导作用，与病原微生物表面上配体结合后，TLR可以激活相关的信号转导通路促进各种炎症因子的释放和免疫细胞的成熟，从而激活免疫应答途径[8]。TLR家族的成员如TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7和TLR9可以参与系统性红斑狼疮、牛皮癣、特异性皮炎和尖锐湿疣等疾病的发生发展过程，并且具有特异性。其中TLR4和TLR9在系统性红斑狼疮患者体内呈现高表达;TLR2、TLR4和TLR5在牛皮癣和特异性皮炎患者中高表达;TLR3、TLR4和TLR9共同参与识别并参与尖锐湿疣病毒的病理过程[9]。研究证实，痤疮丙酸杆菌通过激活TLR依赖途径，上调TLR2的表达，通过一系列级联反应促进各种促炎因子如IL8、IL12、TNF-α和炎症细胞的释放，从而引发免疫反应[10]。

    TLR2在痤疮患者毛囊周围的单核细胞上大量表达，痤疮杆菌通过TLR2释放各种促炎介质，如：IL1、IL8和TNF-α[11]。主要由单核巨噬细胞产生的促炎因子如TNF-α和IL8是启动先天免疫应答的关键因素[12]。作为促炎细胞因子，TNF-α除具有调节炎症，免疫反应，介导先天免疫外，还能刺激单核细胞巨噬细胞，血管内皮细胞等多种炎症细胞黏附分子的表达，具有广泛的生物活性与T细胞表面的共刺激分子受体结合，诱导T细胞活化，并引发免疫反应[13]。此外，多病原微生物可被TNF-α激活的炎性白细胞杀死。IL8是一种α型趋化因子，对各种白细胞具有趋化性和活化作用，使其在炎癥部位积聚，在炎症和免疫反应中起重要作用，还能释放溶酶体酶并产生活性氧，并对周围组织的损害，导致溶酶体酶的释放和毛囊上皮破裂，是启动抗菌炎症反应的关键因子[14]。

    本次研究结果来看，观察组总有效率高于对照组。两组患者外周血TLR2表达水平进行比较，结果显示治疗后两组患者TLR2表达水平均下降，观察组明显低于对照组。表明异维A酸可以使TLR2及其相关炎症因子低表达，从而使炎症反应受到抑制。当与雷公藤多苷合用时，效果更强。两组炎症因子水平的比较显示，治疗前相关炎症因子水平无统计学差异;治疗后观察组IL-4、IL-8、IL-17、TNF-α水平低于对照组。这几种炎症因子在痤疮发病机制中的重要作用进一步阐明，TLR2在痤疮炎症反应中起重要作用，与Xiao-Xiao Hou等[15]的相关研究结果一致。它通过识别P-acnes 细胞壁中的肽聚糖诱导细胞因子如IL8和TNF-α的合成，引起炎症反应，痤疮患者的IL8和TNF-α浓度与TLR2的表达呈正相关。本次研究结果显示，异维A酸可能对降低痤疮炎症性皮损的复发率有一定作用，当与雷公藤多苷联用时可有效抑制炎症反应，提高治疗效果。两组患者用药期间不良反应比较，差异不具有统计学意义，均没有严重不良反应发生，安全性较高。

    综上所述，雷公藤多苷联合异维A酸治疗痤疮可有效抑制炎症因子的释放，降低外周血TLR2的表达，提高治疗效果。

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    [收稿日期]2019-08-13

    本文引用格式：乔曼莉，汪丽，刘亚平.雷公藤多苷联合异维A酸对痤疮患者外周血TLR2表达及相关炎症因子水平的影响[J].中国美容医学，2020，29（7）：46-49.