三联综合疗法与二氧化碳激光治疗跖疣疗效比较
潘继升 张杨梅 张玲 吴轶西 刘超 刘品梅 杨万英
[摘要]目的：探究三聯综合疗法在治疗跖疣中的疗效和临床价值。方法：选取2017年9月-2018年9月在深圳市龙华人民医院皮肤科门诊就诊的60例跖疣患者，分为治疗组29例和对照组31例。治疗组采用三联综合疗法治疗，采用氟尿嘧啶注射和外用他扎罗汀以及口服脾氨肽冻干粉;对照组采用CO2激光治疗。比较两组患者治疗后的临床疗效，分析皮损消退情况和疼痛程度。结果：组内比较，两组跖疣体数目治疗4周和8周后均有减少，与治疗前比较均有显著性差异（P<0.05），组间比较得出，治疗8周后治疗组的跖疣体数目明显少于对照组的数目，有显著性差异（P<0.05）。治疗组疼痛程度评分明显低于对照组，有显著性差异（P<0.05）。疗效方面，治疗组有效率89.66%，明显高于对照组的51.61%（χ2=10.43，P<0.05），两组比较有显著性差异。结论：三联综合疗法治疗跖疣患者临床疗效显著，不良反应发生率低，在临床上有一定推广价值。
[关键词]氟尿嘧啶;他扎罗汀;脾氨肽冻干粉;跖疣;有效率
[中图分类号]R752.5+1? ? [文献标志码]A? ? [文章编号]1008-6455（2020）09-0026-03
Comparison of Curative Effect of Triad Combined Therapy and Carbon Dioxide Laser Treatment on Plantar Wart
PAN Ji-sheng，ZHANG Yang-mei，ZHANG Ling，WU Yi-xi，LIU Chao，LIU Pin-mei， YANG Wan-ying
（Department of Dermatology，Shenzhen Longhua District People's Hospital， Shenzhen 518000， Guangdong， China）
Abstract： Objective To explore the curative effect and clinical value of triad combined treatment on plantar wart. Methods A total of 60 plantar wart patients who were treated in the dermatology outpatient department of shenzhen longhua people's hospital from September 2017 to September 2018 were selected， which were divided into 29 cases in the treatment group and 31 cases in the control group. Patients in the treatment group were treated with a combination of three therapies： fluorouracil injection， topical tazarotin and oral splenic ammonia peptide freeze dry powder，patients in the control group were only treated with CO2 laser. To compare the clinical efficacy of rash resolution and pain degree. Results In-group comparison showed that the number of plantar warts was decreased in both the treatment group and control group after 4 and 8 weeks ，with a significant difference compared with that before treatment （P<0.05）. The number of plantar warts in the treatment group was significantly lower than that in the control group after 8 weeks of treatment， with a significant difference （P<0.05）. Pain score in the treatment group was significantly lower than that in the control group， with a significant difference （P<0.05）. In terms of efficacy， the effective rate of the treatment group （89.66%） was significantly higher than that of the control group （51.61%）. Chi-square test showed that there was a significant difference between the treatment group and the control group （χ2= 10.43， P<0.05）. Conclusion Triad combined therapy has obvious clinical effect and low incidence of adverse reactions in treating plantar wart patients， it has certain popularization value in clinic.
Key words： fluorouracil; tazarotene; lyophilized powder of spleen ammonia peptide; plantar wart; efficiency
跖疣是一种常见的由人乳头瘤病毒（Human papillomavirus， HPV）的1、2、4、27、57株基因型病毒引起的足跖皮肤性病变，发生部位见于足部和踝关节[1]。HPV对鳞状上皮细胞具有特异趋向性，感染HPV会导致角质细胞的增殖，其感染的特征是免疫回避机制，即抑制和延迟宿主细胞对病毒的免疫反应。跖疣的病变通常为斑块样，表面粗糙，角化过度，一些棕黑色点代表血栓形成的毛细血管[2]。跖疣的发生率因年龄、性别、种族和健康状况而异，此外，地理环境、季节、行为和社会经济因素与跖疣的发病率也有关，有报道过跖疣的年发病率为14%。大多数病例发生在儿童和青少年[3]。据估计，10%的学龄儿童在成年前会感染跖疣，并且儿童感染跖疣的HPV传染性也较强。另外，女性比男性更容易被感染HPV，且在13岁时发病率最高。这些都是说明跖疣的发病规律以及其普遍性。正是由于它的普遍性和传染性，找到切实可靠的治疗手段变得尤为重要。跖疣有许多局部保守治疗方法，如水杨酸治疗、液氮冷冻治疗、免疫治疗和切除手术，但均有一定的副作用和弊端，最重要的是，这些治疗方法中很少有真正解决问题的根源—HPV的感染源[4]。笔者医院采用脾氨肽冻干粉结合氟尿嘧啶注射液和他扎罗汀乳膏联合用药，即三联综合法治疗了60例患者，8周后疗效显著，现报道如下。
1? 资料和方法
1.1 一般资料：选择60例笔者科室门诊跖疣患者，其中男39例，女21例;年龄18～60岁，平均年龄38.1岁;病程4个月～9年，平均病程4.6年;每例多发性跖疣患者的皮损现象各有差异，跖疣个体数目5～50个，平均数目28.2个。将患者按照随机顺序分为治疗组和对照组，两组分别为29例和31例。
1.2 排除标准：①治疗前3个月内接受过跖疣治疗者;②3个月内使用过抗病毒药物、免疫调节剂者;③有严重的心、肺、肝、肾等系统性疾病者;④有糖尿病、高血压、免疫系统疾病者;⑤妊娠妇女及近期有生育计划的育龄妇女;⑥有瘢痕体质者;⑦局部合并细菌、真菌感染和湿疹等皮肤病者;⑧足部卫生不良者;⑨有氟尿嘧啶使用禁忌者，或者维A酸类药物过敏，涂抹他扎罗汀后，有严重红斑、肿痛等刺激反应情况者。
1.3 治疗方法
1.3.1 治疗组：皮损局部常规消毒后，给予体积比为1：1的2.5%氟尿嘧啶注射液（250mg/10ml）与2%的利多卡因注射液（100mg/5ml）治疗。在跖疣体边缘进针，刺入跖疣体底部，尽量避免穿过真皮层，注射药液量至皮肤变白为止。聚合性疣体作多点注射，每次注射混合液体总量不超过10ml。氟尿嘧啶每周打一次，观察8周，并配合他扎罗汀外用，每晚一次，避光，每次用前均清洁皮肤，晾干后涂药于患处，轻轻按摩片刻，再配合口服脾氨肽凍干粉治疗，2mg/次，用10～20ml凉开水溶解后服用，隔日一次口服治疗，疗程8周。
1.3.2 对照组：仅使用CO2激光治疗，应用JZ-IC型CO2激光治疗机。首先对病灶区域用0.5%碘伏消毒，患者采取卧位，用0.5%利多卡因进行局部麻醉，采用CO2激光气化疣体进行治疗，使其完全碳化，用棉签沾生理盐水对碳化物进行擦拭以清除病变组织，全部擦净，循序渐进扩大治疗范围大约到疣体四周0.2～0.5mm，深度约大于筛孔状疣体基底部1～2mm，一直到真皮层为止。每周1次，连续8次。
1.4 观察指标：在治疗前与治疗后分别记录皮损情况即跖疣体数目（N）的评分以及疼痛程度的评分。疣体数目评分定义，2分为0≤N<5，4分为5≤N<10，6分为10≤N<15，8分为N≥15;疼痛程度评分定义，0分为无疼痛感，2分为重按疼痛，行走时轻度痛感，尚可忍受，4分为轻触即痛，行走时疼痛明显，很难忍受，6分为疼痛性持续，严重影响正常生活。
1.5 疗效评价：治疗8周后，观察皮损情况。疗效判定标准按治疗前与治疗后8周皮损数目判定疗效。痊愈：皮损消退≥90%;显效：皮损消退50%～89%;有效：皮损消退20%～49%;无效：皮损消退≤20%。有效率=（痊愈+显效）例数/总例数×100%。治疗结束后患者对疗效和不良反应及自我满意度进行评价。治疗结束后随访3个月。如在原皮损处或邻近部位无新疣体出现者为治愈。复发则为疣体脱落后，3个月内在皮损原位或邻近部位再次出现疣体。
1.6 统计学分析：采用SPSS 21.0进行数据统计分析，以 [n（%）]表示计数资料，并行χ2检验，以均数±标准差（x?±s）表示计量资料，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验，P<0.05为比较差异具有统计学意义。
2? 结果
2.1 疣体数目评分观察指标：治疗4周和8周后，两组疣体数目都有减少的现象，与治疗前比较均有显著性差异（P<0.05）;治疗8周后，治疗组的疣体数目明显少于对照组的疣体数目，有显著性差异（P<0.05），见表1。
2.2 疼痛程度评分观察指标：治疗8周后，两组疼痛程度评分均有减少，两组与治疗前相比均有显著性差异（P<0.05）;治疗8周后，治疗组的疼痛程度评分显著低于对照组，有显著性差异（P<0.05），见表2。
2.3 疗效比较：治疗组有效率89.66%，明显高于对照组的51.61%，卡方检验，两组之间有显著性差异（χ2=10.43，P<0.05）。对痊愈患者随访3个月，无复发者。见表3。
2.4 不良反应：皮损内注射氟尿嘧啶注射液时3例患者感到局部轻微疼痛，第3天疼痛消失。
2.5 典型病例：病例1：患者，女，28岁，行走足底不舒服前来就诊。治疗前可观察到，足底压力增加的区域，如脚掌或跖骨头，经肉眼观察，跖疣表现为一种单一的粗糙的肉色到黄色高度无色素化的丘疹，或一种增厚的“鹅卵石状”斑块，诊断为镶嵌疣。经三联综合疗法治疗后，皮损颜色变黑，呈现坏死状，变黑皮损逐渐缩小，治疗后3个月随访，皮肤表面光滑无任何皮损现象。见图1。
病例2：患者，男，39岁，足底表现为数个黄色丘疹，诊断为跖疣。经三联综合疗法治疗后，黄色丘疹已有干枯变小的趋势，中间可见少许黑色皮损，治疗效果稍慢。治疗后3个月随访，皮肤表面光滑无任何皮损现象。见图2。
3? 讨论
人乳头瘤病毒是人类宿主特有的一种病毒，人类是该病毒的主要宿主[1，5]。跖疣的一个关键特征是破坏正常的皮肤线，即皮纹学，治疗的目的也就是要重建足底的皮膚线，使足底皮肤线有较高的分辨率。HPV在日常环境中无处不在，由于其复发率较高，其可以在皮肤表面存活数月至数年[6]。大多数轻微感染可由细胞和体液免疫反应控制或清除，但是如果跖疣稳定建立，HPV颗粒会通过脱落的上皮细胞一起脱落，病毒颗粒随后会感染其他位点和宿主细胞，从而促进了病毒的传播[3]。值得一提的是，HPV感染并无全身播散特点或病毒感染期，因此，除了直接来自足底疣本身的体液外，与其他体液接触并不会传播HPV[9]。据报道，65%～78%的跖疣在两年内会消退[7]，其退化依赖于有效的细胞免疫反应的发展[8-9]。然而，当HPV进入上皮细胞并逃避宿主的免疫反应时，原本健康的人就可能会长出跖疣[10]。在大多数健康人身上，HPV感染是由一种免疫反应控制的，这种免疫反应从接触HPV颗粒时就已经开始了[8，11]。由于跖疣的高复发率和顽固性，治疗往往具有挑战性。跖疣有很多局部保守的治疗乃至侵入性治疗方法，然而在初期医生可能会选择寻求一种观望的方法，免疫力强的患者，跖疣会在两年内自愈。但是，缺乏治疗会使疣体的持续时间延长[12]。其他常见治疗方案如水杨酸治疗、液氮冷冻治疗、免疫治疗和切除手术[13]。水杨酸可清除多余角蛋白的疣体和诱导局部炎症反应来促进疣体的退化，局限性是禁止糖尿病周围神经病变或周围血管疾病的患者使用[14];冷冻治疗远不如水杨酸，它的原理是冷冻足底疣，造成细胞损伤，但会导致局部炎症反应[3];切除手术也不是一个好的选择，因为其经常复发或亦造成瘢痕，且痛苦不堪[15]。对于难治性病变，可以采用光动力学治疗和冷冻及微波等方法，CO2激光治疗是比较安全有效的气化治疗方法，但这些方法存在损伤创面较大，恢复时间较长、具有较高的复发率及耗时耗力的缺陷，并且对较深的位点如颗粒层病毒不能彻底清除[2]。这里的水杨酸和冷冻疗法虽然最常见，但不适合治疗顽固性跖疣。跖疣存在的时间越长，其传播感染、引起疼痛和尴尬的可能性就越大。鉴于跖疣的高耐药倾向和没有建立实用和可靠的预防方法，针对跖疣发病率高的人群开展以医学为基础的HPV预防可能有助于控制病变的传播和感染[16]。因此，通过减少HPV感染的危险因素、维持表皮屏障的完整性、提高免疫系统、清除早期感染的能力来预防病变，是治疗跖疣的理想方法[3]。
笔者医院采用三联综合疗法来治疗跖疣，包括病灶处注射氟尿嘧啶结合外敷他扎罗汀，再配合口服脾氨肽冻干粉的联合治疗。免疫疗法的氟尿嘧啶是一种抗肿瘤的抗代谢物，抑制DNA和RNA合成，从而防止细胞复制和增殖[17]，而他扎罗汀可调节表皮细胞分化和增殖从而改善皮肤分化和减少皮肤炎症，脾氨肽冻干粉是调节免疫系统增强免疫力的常见药，三者结合得到了良好的疗效。经过8周治疗后，临床结果显示，无论是疣体数目还是疼痛程度评分，治疗组都显著低于对照组，有显著性差异（P<0.05），同样在疗效评价方面，治疗组的有效率（89.66%）明显高于对照组（51.61%），有显著性差异（P<0.05），在治疗过程中仅有3例患者出现轻微的负面效应。综上所述，三联综合疗法治疗跖疣有显著疗效和推广价值。
[参考文献]
[1]Vlahovic TC，Spadone S，Dunn SP，et al.Candida albicans immunotherapy for verrucae plantaris[J].J Am Podiatr Med Assoc，2015，105（5）： 395-400.
[2]Meloni G，Milani M.Efficacy and tolerability of topical green tea extract （polyphenone）application in a“therapy-resistant”plantar wart[J].Case Rep Dermatol，2018，10（2）：127-132.
[3]Witchey DJ，Witchey NB，Roth-Kauffman MM，et al.Plantar warts： epidemiology，pathophysiology， and clinical management[J].J Am Osteopath Assoc，2018，118（2）：92-105.
[4]Doorbar J，Egawa N，Griffin H，et al.Human papillomavirus molecular biology and disease association[J].Rev Med Virol，2015，25（suppl 1）： 2-23.
[5]Bacelieri R，Johnson SM.Cutaneous warts： an evidence-based approach to therapy[J].Am Fam Physician，2005，72（4）：647-652.
[6]Bruggink SC，Gussekloo J，de Koning MN，et al.HPV type in plantar warts influences natural course and treatment response： secondary analysis of a randomised controlled trial[J].J Clin Virol，2013，57 （3）：227-232.
[7]Singh S，Chouhan K，Gupta S.Intralesional immunotherapy with killed Mycobacterium indicus pranii vaccine for the treatment of extensive cutaneous warts[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol， 2014，80（6）：509-514.
[8]Sanclemente G，Gill DK.Human papillomavirus molecular biology and pathogenesis[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2002，16（3）：231-240.
[9]Shaheen MA，Salem SA，Fouad DA，et al.Intralesional tuberculin （PPD） versus measles，mumps，rubella （MMR） vaccine in treatment of multiple warts：a comparative clinical and immunological study [J].Dermatol Ther，2015，28（4）：194-200.
[10]Landini MM， Borgogna C，Peretti A，et al.Identification of the skin virome in a boy with widespread human papillomavirus-2-positive warts that completely regressed after administration of tetravalent human papillomavirus vaccine[J].Br J Dermatol，2015，173（2）：597-600.
[11]Cubie HA.Disease associated with human papillomavirus infection [J].Virology，2013，445（1-2）：21-34.
[12]Sinha S，Relhan V，Garg VK.Immunomodulators in warts： unexplored or ineffective？[J].Indian J Dermatol，2015，60（2）：118-129.
[13]Sterling JC，Handfield-Jones S，Hudson PM.Guidelines for the management of cutaneous warts[J].Br J Dermatol，2001，144（1）：4-11.
[14]Bruggink SC，Gussekloo J，Berger MY，et al.Cryotherapy with liquid nitrogen versus topical salicylic acid application for cutaneous warts in primary care： randomized controlled trial [J].CMAJ，2010， 182（15）：1624-1630.
[15]Vlahovic TC，Khan MT.The human papillomavirus and its role in plantar warts： a comprehensive review of diagnosis and management [J].Clin Podiatr Med Surg，2016，33（3）：337-353.
[16]Hogendoorn GK，Bruggink SC，de Koning MNC，et al.Morphological characteristics and human papillomavirusgenotype predict the treatment response in cutaneous warts[J].Br J Dermatol，2018， 178（1）：253-260.
[17]Salk RS，Grogan KA，Chang TJ.Topical 5% 5-fluorouracil cream in the treatment of plantar warts：a prospective，randomized，and controlled clinical study[J].J Drugs Dermatol，2006，5（5）：418-424.
[收稿日期]2019-12-11
本文引用格式：潘繼升，张杨梅，张玲，等.三联综合疗法与二氧化碳激光治疗跖疣疗效比较[J].中国美容医学，2020，29（9）：26-29.
