浓缩血小板治疗男女性功能障碍的现状与前景
魏世坤 程飚
[摘要]目前性功能障碍的主要治疗方法为手术治疗、激素疗法和心理疗法等。每种疗法都有一定的不足，激素疗法有大量不良事件发生，对于激素水平正常或激素治疗禁忌证且无手术指征的患者只有心理疗法。浓缩血小板由许多生长因子及活性成分组成，在注射部位与周围细胞、细胞内基质和介体相互作用致组织再生，浓缩血小板的促血管生成及促组织再生作用可用于治疗男女性功能障碍。然而，目前支持浓缩血小板对于性功能改善的疗效科学证据还有待进一步积累。本文将以当前发表的文献为基础，将浓缩血小板治疗（Enriched platelet treatment，EPT）技术在治疗男女性功能障碍中的效果及可能性做科学的分析。期待今后有更多的循证医学证据出现。
[关键词]浓缩血小板;富血小板血浆;女性性功能障碍;勃起功能障碍;佩罗尼病
[中图分类号]R711.77 R698? ? [文献标志码]A? ? [文章编号]1008-6455（2020）10-0023-07
Analysis of the Present Situation and the Future Prospect of Enriched Platelet Treatment in Sexual Dysfunction of Men and Women
WEI Shi-kun1，2，CHENG Biao1
（1.Department of Burn and? Plastic Surgery，General Hospital of the Southern Theatre Command of the Chinese People's Liberation Army，Guangzhou 510010，Guangdong，China;2.Department of Plastic Repair Surgery， the Second People's Hospital of Panyu Guangzhou，Guangzhou 511430，Guangdong，China）
Abstract： At present， the main treatment methods of sexual dysfunction are surgery， hormone therapy and psychotherapy.However， each therapy has its own disadvantages. There are a lot of adverse events in hormone therapy. For patients with normal hormone level or contraindications of hormone therapy and no indication for surgery， only psychotherapy is available. Enriched platelet is composed of many growth factors and active components. It interacts with surrounding cells， intracellular matrix and mediators at the injection site to cause tissue regeneration. The effects of enriched platelet on angiogenesis and tissue regeneration can be used to treat male and female sexual dysfunction. However， the scientific evidence supporting the therapeutic effect of enriched platelet on sexual function improvement needs to be further accumulated. Based on the current published literature， this paper will make a scientific analysis of the effect and possibility of enriched platelet treatment （EPT） in the treatment of male and female sexual dysfunction. It is expected that more evidence-based medical evidence will appear in the future.
Key words： enriched platelet treatment（EPT）; platelet-rich plasma（PRP）; female sexual dysfunction（FSD）; erectile dysfunction（ED）; Peyronies disease（PD）
性潛能提升治疗是当下医学专业中发展最快、最新的一个分支，性潜能提升包括旨在改变男女生殖器美学和功能方面的各种治疗方法及手术。随着性潜能提升需求的迅速增长，整形外科也会涉及性潜能提升治疗。性潜能提升治疗作为一个概括性术语，生殖器整形、美容、年轻化等术语已在医学文献中广泛使用。性潜能提升治疗不仅仅是男女性器官的外形整形，还包括以治疗性欲障碍、性唤起障碍、性高潮障碍、性交疼痛障碍等为目的的各种提高性功能治疗方法。
浓缩血小板（主要有富血小板血浆）因其强大的促进组织再生能力，已广泛应用在诸多领域[1]，在性潜能提升治疗中的应用越来越多。但支持浓缩血小板对于性功能改善的疗效科学证据还不够。当下对浓缩血小板在性潜能改善方面的疗效应该审慎、科学看待，而不能蜂拥而上。本文将以科学依据为前提，解读浓缩血小板治疗男女性功能障碍中的一些报道和临床疗效，让临床医师正确看待其在治疗男女性功能障碍的可能价值或进一步确认。
1? EPT治疗女性性功能障碍
1.1 关于“G点”是否存在的争议：早在11世紀，印度古代文献就已经描述了阴道中存在一个敏感度很高、能够诱发性快感的区域[2]。17世纪，荷兰解剖学家Regnier de Graaf描述了阴道前壁的一个独特的性解剖学区域[3]。德国医生Ernst Gr?fenberg在20世纪40年代和50年代描述了位于阴道前壁的一个性感区域。为了纪念Gr?fenberg医生，Addiego等于20世纪80年代在美国首先提出术语“Gr?fenberg Spot”[4]，即所谓的“G点”。但一直存有争议[5]。从科学角度来看，是否存在G点仍缺乏准确性及深入研究[6]。
1.2 女性性功能障碍：女性性功能障碍（Female sexual dysfunction，FSD）使妇女遭受痛苦的性状况和性健康问题，对其生活质量和人际关系产生负面影响。在不同的种族和国家，FSD的流行程度有所不同[7]。通常女性的性功能障碍比男性更普遍，但对女性性功能障碍的研究却不如男性。2017年，Zhang等[8]对25 446名20～70岁的女性关于性功能障碍的调查问卷显示，中国大陆女性的性功能障碍患病率约为29.7%，其中低欲望患病率为21.6%，唤醒障碍患病率为21.5%，润滑紊乱患病率为18.9%，性高潮障碍患病率为27.9%，性疼痛患病率为14.1%。
目前，公认的FSD治疗方法仅限于心理、行为、激素和心理药理学干预。由于FSD的复杂性和多因素性，目前的治疗方案可能会对一部分FSD患者无效。由于涉及女性性功能障碍的许多可能的致病因素和对现有治疗方式的反应的变异性，这一领域需要研究开发新的安全有效的治疗方案[9]。治疗FSD，性器官出现病理性变化时多通过手术治疗，除此之外心理疗法和短期睾酮疗法为唯一的A级疗法[9]。对于激素水平正常或激素治疗禁忌证且无手术病理的女性患者，只有心理治疗作为所有四类性功能障碍（即性欲低下障碍、觉醒障碍、性高潮障碍和性交不适）的A级疗法[9]。虽然心理治疗确实帮助了许多女性，但没有其他A级治疗的替代品。
作为一种可能的策略，在尿道周围可以注射多种材料来治疗性功能障碍和尿失禁[10]，但这些治疗方法都存在一定的弊端。例如，钙羟基磷灰石晶体（Calcium hydroxyapatite crystal，CHAC）尿道周围注射治疗尿失禁，可能会造成尿路梗阻、糜烂、感染和肉芽肿形成，需要手术切除[10-11]，且没有报告显示性功能障碍有所改善。阴道前壁注射透明质酸填充物（简称“G-Shot”）增强性高潮，可能导致肉芽肿，美国妇产科学院不赞同这种疗法[10]。自体浓缩血小板的促组织再生能力及无免疫源性，使其可能成为被认同的注射材料。
1.3 浓缩血小板治疗女性性功能障碍
1.3.1 浓缩血小板提高女性性生活满意度的相关研究：2014年Runels等[12]进行了一项阴道和阴蒂注射自体富血小板血浆（Platelet-rich plasma，PRP）治疗性交疼痛或性欲低的实验。使用女性性功能指数（Female sexual function index，FSFI）和女性性窘迫量表（Female sexual distress scale-revised，FSDS-R）评估治疗效果。结果显示FSDS-R评分从17分下降到7分（P=0.04）。82%的患者的FSFI总分有改善，为1.6～14.3，治疗前后的平均总数之差为5.5（P=0.01）。唤醒平均得分提高1.2分（P=0.009），润滑平均得分提高1.28分（P=0.002），欲望平均得分提高0.82分（P=0.06），高潮平均得分提高1.08分（P=0.05）。2例出现极度性唤起（排尿性唤起、持续性唤起、射精性高潮和自发性高潮），但只持续了1～2周，并且均为年轻患者。结果表明PRP治疗女性性功能障碍是有意义的，FSD有一定程度的改善，包括性交困难积极变化和性困扰水平的降低。但研究人员指出参与者数量有限，限制了结论的得出。
2019年Sukgen等[13]探讨向FSD患者阴道前壁下1/3处注射PRP对性功能、性高潮和感觉的影响研究。52例女性性功能障碍和性高潮障碍患者（FSFI≤26分，性高潮评分≤3.75），接受阴道前壁4次PRP治疗。使用FSFI评分、女性生殖器自我形象量表（Female genital self-image scale，FGSIS）、FSDS-R和患者整体印象改善量表（Patient global impression of improvement，PGI-I）评估治疗效果。结果显示，经治疗后FSFI、FGSIS、FSDS-R均有改善（P<0.001），PGI-I评分满意率高。结果说明PRP是一种微创治疗方法，应用方便、快速，且自体移植几乎没有不良反应。阴道前壁下段注射PRP可提高女性性生活满意度。
1.3.2 浓缩血小板促进女性生殖器官再生的相关研究：2017年Neto[14]通过测量女性压力性尿失禁、膀胱过度活动、润滑和性功能障碍（性欲低、性唤醒困难、性交困难）的反应，评价注射PRP到女性阴蒂、G点及阴道敏感区域的高潮注射（Orgasm shot，O-shot）的安全性、耐受性和临床疗效。68例女性患者接受PRP注射治疗后，结果显示患者满意率为94%，压力性尿失禁症状缓解率90%以上，膀胱过度活动症状缓解率为74%。尿失禁（压力性尿失禁、膀胱过度活动和混合性尿失禁）症状主观上完全缓解，问卷调查和体检无尿失禁。没有极端的性唤起或射精问题。在最后一次治疗后6个月时随访，没有一例复发，没有严重的副作用发生。阴道和阴蒂区的血管和神经再生，可以恢复或增强性反应和敏感性。胶原和感觉神经的再生可以缓解性交不适，提高阴道敏感性。尿道、耻骨颈筋膜和斯基恩氏腺周围的整个区域恢复活力，几乎持续了1～2年。富含血小板血浆“O-Shot”注射是一种安全、有效、非手术、非激素的疗法，适用于压力性尿失禁、膀胱过度活动、性生活缺乏润滑和性功能障碍（如性欲低、性唤起或性交困难）的女性。
50%～70%的乳腺癌幸存者有一种或多种外阴阴道萎缩（Vulvovaginal atrophy，VVA）症状。对于那些不能接受激素治疗的患者，自体PRP联合透明质酸（Autologous platelet-rich plasma combined with hyaluronic acid）可能为伴有VVA症状的绝经后乳腺癌幸存患者提供一种新的替代疗法。2018年Hersant等[15]报道，20例绝经后有VVA的乳腺癌幸存患者，从阴道pH值、弹性、液体体积（分泌物）、上皮完整性和水分5个方面进行评分，这些患者阴道健康指数（Vaginal health index，VHI）评分均小于15分。分别在0、1、3和6个月时进行自体PRP联合透明质酸阴道黏膜内注射并进行临床评估。主要评估内容为：VHI评分评估外阴阴道黏膜变化、FSD评分评估性交困难和性功能障碍。结果显示，所有受试者的阴道干燥和性交困难临床症状均有改善。在第6个月时，阴道水分及上皮完整性得到明显改善，VHI评分从治疗前的（10.7±2.12）分增加到治疗后的（20.75±4.8）分（P<0.0001）;FSD评分从治疗前的（36.35±2.53）分降至治疗后的（30.15±2.47）分（P<0.0001）;无不良事件发生。自体PRP联合透明质酸注射能够增加绝经后乳腺癌患者阴道黏膜营养性和水化性，为激素治疗禁忌证患者治疗VVA提供一种新的方法。浓缩血小板治疗FSD临床研究情况详见表1。
1.4 小结：一些女性性功能障碍的病例是由性欲、性唤起、润滑和性高潮反应能力的下降引起的，可在斯基恩氏腺和阴蒂区注射自体浓缩血小板治疗。由于浓缩血小板来源于患者自身的血液，没有使用外来或合成物质，因此，目前尚未见发生免疫反应[16]。自体浓缩血小板无抗原反应，大量现有证据显示自体浓缩血小板注射治疗是安全的。
其他研究表明，浓缩血小板通过激活身体大部分部位固有的多能干细胞，诱导新组织的再生。当被激活血小板产生的生长因子刺激时，这些细胞能够分化为几种组织类型[11]。因此，浓缩血小板被激活并注射到涉及性反应的解剖区域时，生长因子和细胞因子可能促使多能干细胞分化，促进新生血管生成、成纤维细胞生长、腺体（斯基恩氏腺）增殖、新的神经元生长、生理反应性提高。阴道和阴蒂区域血流量的恢复及神经再生，会增强女性性反应和敏感性，特别是对阴道萎缩导致的FSD。胶原和感觉神经的再生，还可以缓解性交不适、增强阴道敏感度。阴蒂的血流增加，也可以促进性唤起和改善性高潮。
2? EPT治疗男性性功能障碍
2.1 勃起功能障碍（Erectile dysfunction，ED）和佩罗尼病（Peyronies disease，PD）：ED是一种男性勃起无力或勃起不稳而无法性交的病理状态。波士顿大学医学院的科学家揭示了男性年龄与勃起功能障碍的关系：40岁以下男性ED患病率为22%，70岁以下为49%。根据全球在线性行为调查，ED患者呈年轻化趋势，ED患病率呈上升趋势[17]。
ED发病机制复杂。Moreland[18]报道ED发病与阴茎平滑肌的破坏有关，破坏的平滑肌占阴茎组织总面积越大ED越严重。氧化应激也会导致Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型胶原降解[19]。Castela等[20]报道P42/44丝裂原活化蛋白激酶的表达会随年龄增长而增加，转化生长因子β（TGF-β1）能够促进胶原沉积和阴茎纤维化。
研究显示ED不仅仅影响患者性功能，还对患者身体健康有影响。患有ED的男性比没有ED的男性有更高的冠状动脉事件风险（P<0.001）[21]，且患有ED的男性的心血管事件（包括心肌梗死死亡）比没有ED的男性高出一倍[22]。然而大多数情况下，ED患者只希望有一个令人满意的正常性生活，他们并不清楚ED还有这些潜在的身体健康风险[23]。
美国泌尿外科协会定义PD是一种获得性阴茎异常，其特征是白膜纤维化，可能伴有疼痛、阴茎畸形[24]、ED（40%～60%）[25]或窘迫[24]。1965年-2015年的出版物显示，在某些人群中PD患病率为0.5%～20.3%。PD的确切发病机制尚不清楚，但公认PD是一种多因素疾病，其特征是遗传易感性和伴有阴茎组织炎症[26]。PD与Dupuytren挛缩具有一定联系，他们表达相同的参与肌成纤维细胞分化和斑块形成的基因[27]。最近人们又将注意力集中到了细胞因子TGF-β1上，TGF-β1能够影响细胞外基质并诱导阴茎白膜纤维化[28]。
根据美国泌尿外科协会指南，PD保守治疗包括维拉帕米或干扰素α-2b注射治疗，但注射后有大量不良事件发生。体外冲击波治疗可用于缓解疼痛。胶原酶组织溶解梭菌（Collagenase de clostridium histolyticum，CCH）注射治疗研究较多而且临床使用也较多[24]。然而，CCH只是通过发酵破坏斑块，对炎症过程和受损阴茎组织的再生无效[29]。
血小板中含有的生長因子和介质能够促进血管生成，新生血管对ED和PD的组织再生至关重要。因此，人们假设PRP在给药部位对性功能障碍有治疗作用[30]。生长因子的释放与组织修复具有协同作用，如趋化性、细胞增殖、血管生成和细胞外基质重塑[31]。受损组织中血小板浓度的增加会导致更多的生物活性因子的释放，从而促进愈合过程[32]。除此之外，细胞中mRNA转录受刺激激活新的级联途径，进一步促进血管生成、内皮化和胶原形成从而促进组织再生[33]。
2.2 浓缩血小板治疗男性性功能障碍
2.2.1 浓缩血小板与ED相关研究：2009年Ding等[34]研究了PRP对大鼠海绵体神经（Cavernous nerve，CN）再生和功能的影响。24只Sprague-Dawley雄性大鼠随机分为三组（每组各8只）：假手术组、对照组（双侧神经挤压术后无治疗）、PRP组（双侧神经挤压术后在损伤部位立即应用PRP）。术后三个月时通过CN电刺激评估勃起功能，并通过CN的甲苯胺蓝染色和阴茎组织的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）-黄递酶染色评估神经再生。结果显示，PRP组平均最大海绵内压和平均动脉压低于对照组但高于假手术组。组织学结果显示，PRP组相对于对照组有更多的CNs髓鞘轴突和更多的NADPH-心肌黄递酶阳性神经纤维，但少于假手术组。这些结果表明，将PRP应用于CN-挤压损伤部位有助于神经再生和勃起功能的恢复，PRP的临床应用对CN和周围神经具有潜在的修复作用。此研究的局限性为：小样本动物和对海绵体神经损伤部位应用PRP、研究者使用了非标准的电场刺激方法并进行了非定量的神经再生评估。
Virag[30]繼续上述研究，2017年发表了对90例PD患者的研究结果。治疗过程为每15d注射一次，共注射4次，注射前用22G或18G针穿刺纤维斑块或钙化斑块。根据研究结果，可以将阴茎弯曲角减小到6.54°～10.51°、白膜厚度减小到1.11～0.52mm。钙化持续存在，但有6例钙化密度降低。根据佩罗尼病问卷（Personality diagnostic questionnaire，PDQ）和IIEF-5问卷，有统计学意义的改善。关于不良反应的发生为血肿（10%）和瘀斑（6.7%）。此次试验作者没有分析PRP的组成[30]。无安慰剂对照组或其他治疗组（如CCH注射）。
Marcovici[42]报告了1例PRP治疗PD的临床病例。在最大阴茎弯曲点处进行2次PRP注射，并规定每日使用阴茎泵，2个月后阴茎弯曲角度显著降低[42]。为了更好地描述效果，Marcovici[42]进行阴茎超声扫描、记录有无钙化和使用PDQ和IIEF-5进行评测。
Matz等[39]评估了PRFM注射治疗PD的效果。IIEF-5评分较基线增加4.14分，80%的患者报告阴茎曲度角下降，1例压力性尿失禁女性患者护垫使用率降低50%，无严重不良反应报告。在这项研究中，同一疾病中不同患者的注射次数是不同的。作者也认为安慰剂在性功能障碍中具有治疗作用，并强调需要在后续研究中加入安慰剂组，这项研究的局限性也是一个小样本量。浓缩血小板治疗ED及PD的临床前和临床研究详见表2～3。
2.3 小结：ED及PD发病机制复杂，ED发病与阴茎平滑肌的破坏有关。PD的特征是白膜纤维化和阴茎组织炎症并伴有ED。自体PRP可以释放多种活性物质，如PDGF-AA，PDGF-BB，VEGF，VEGF-D，FGF等，这些活性物质对血管再生、炎症过程、细胞凋亡、纤维化和肌肉再生具有调节作用，能够促进组织再生。
将浓缩血小板注入ED及PD病变组织部位，血小板中的活性物质能够促进血管再生、肌肉再生、成纤维细胞生长、神经再生。血管及肌肉再生能够改善勃起功能障碍，纤维再生能够减缓纤维化进程，神经再生能够提高ED及PD患者的性敏感度及勃起功能恢复。
3? 总结
总而言之，关于浓缩血小板治疗性功能障碍的现有数据的局限性值得注意，在监管机构批准浓缩血小板治疗用于临床之前，需要进行更多高质量临床前研究-动物研究，以及经伦理批准的、或临床试验注册的相关研究，以更好地了解浓缩血小板的安全性和作用机制、临床效果[43]。
现有的EPT治疗男女性性功能障碍研究存在一些设计缺陷，如没有对照组、安慰剂组和对照组。而且关于浓缩血小板治疗次数也存在缺陷，由于许多效应是通过旁分泌和自分泌机制实现的。因此，浓缩血小板治疗需要一个疗程，反复刺激，其累积效应的显现是以治疗时间作基础的。此外，还应明确浓缩血小板治疗的相对禁忌证和绝对禁忌证是什么？
未来还需解决的问题，包括注射有效浓度和注射频率，一次注射的量达不到注射部位生长因子的必要浓度将难以维持修复反应的级联。浓缩血小板通过促炎[44]、再生、修复、抗炎[45]、其所含生长因子的神经保护和神经营养作用[35]，实现其治疗潜力并影响FSD、ED和PD发病的关键因素。α颗粒释放的生长因子与最终细胞产物中的血小板浓度存在正相关关系，如何最佳利用脱颗粒活化技术[32，37-38]。
EPT是一种安全的、以病因为基础的治疗方法，但对FSD、ED和PD仍处于试验阶段。由于浓缩血小板作用的确切机制尚未被阐明，猜测浓缩血小板可能通过内皮细胞、平滑肌细胞和结缔组织的再生实现其治疗潜力。但这仍需要大样本、安慰剂对照、多中心研究，以弥补现有的数据不足，并行系统的信息生物学的分析与功能测试。最终得到浓缩血小板在性潜能方面的安全性与有效性[46]。
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[收稿日期]2020-05-26
本文引用格式：魏世坤，程飚.濃缩血小板治疗男女性功能障碍的现状与前景[J].中国美容医学，2020，29（10）：23-29.
