Cynergy双波长激光联合普萘洛尔治疗婴幼儿浅表性血管瘤
李雪丽 孙小云 尤加锐 裴军 黄平 黄勇
[摘要]目的：探讨585/1 064nm双波长激光联合普萘洛尔药物治疗婴幼儿浅表性血管瘤的疗效。方法：选取138例浅表性血管瘤患儿为研究对象，分为激光治疗组（n=52）、口服藥物治疗组（n=46）和联合治疗组（n=40）三组。三组患儿每月接受复诊，随访6个月，记录患儿性别、年龄、瘤体部位、瘤体大小、医治时间、医治结果和不良反应。采用Achauer等的评判标准进行疗效评价，同时详细记录治疗过程中每组患儿的不良反应。结果：联合治疗组的有效率97.5%，与激光治疗组的96.2%、口服药物治疗组的95.7%比较，均无显著性差异（P>0.05）;联合治疗组的优良率92.5%，与激光治疗组的65.4%、口服药物治疗组的78.3%相比，联合治疗组的优良率明显升高，且有显著性差异（P<0.05）;联合治疗组达到IV级优的比率62.5%，与激光组治疗组的30.8%、口服药物治疗组的32.6%相比，联合治疗组疗效为优的患儿超过本组治疗人数一半，存在显著性差异，且所需的治疗时间为（4.72±1.03）个月，时间明显短于激光治疗组的（6.65±1.46）个月、口服药物治疗组的（6.83±1.44）个月，且有显著性差异（P<0.05）。三组治疗过程中少数患儿会出现轻微不良反应，如：皮肤水肿、水疱、腹泻、皮疹等，但均未出现危及生命的严重并发症或不良反应。结论：585/1 064nm双波长激光与口服普萘洛尔治疗浅表性婴幼儿血管瘤均能取得满意疗效，但两者联合治疗效果更佳且安全，也在一定程度上缩短了治疗时间。
[关键词]婴幼儿;血管瘤;治疗;激光;普萘洛尔
[中图分类号]R732.2? ? [文献标志码]A? ? [文章编号]1008-6455（2021）01-0061-05
Analysis of Therapeutic Effect of Cynergy Dual-wavelength Dye Laser Combined with Propranolol on Superficial Infantile Hemangioma
LI Xue-li1，2，SUN Xiao-yun2，YOU Jia-rui2，Pei Jun2，HUANG Ping2， HUANG Yong1
（1.Department of Burn and Plastic Surgery，Yantai Yuhuangding Hospital， Affiliated Hospital of Qingdao University， Yantai 264000，Shandong，China;2. Department of Plastic and Hand Surgery， Jingmen No. 2 People's Hospital， Jingmen 448000， Hubei，China）
Abstract： Objective? To explore the effect 585/1 064nm double wavelength dye laser combined with propranolol in the treatment of superficial infantile hemangioma. Methods? 138 patients with superficial hemangioma were selected and divided into three groups： laser treatment group （n=52）， oral drug treatment group （n=46）， and combined treatment group （n= 40）. The three groups of patients received monthly follow-up visits and were followed up for 6 months. The sex， age， tumor site， tumor size， treatment time， treatment results， and adverse reactions of the children were recorded. Achauer et al. were used to evaluate the efficacy and to record in detail the adverse reactions of each group of children during treatment. Results There was no significant difference between the combination treatment group's effective rate （97.5%）， laser treatment group （96.2%），oral drug treatment group （95.7%）（P>0.05）.The excellent rate （92.5%） of the combination treatment group was compared with the laser treatment group （65.4%） and the oral drug treatment group （78.3%）， the excellent rate in the combination treatment group was significantly increased， there was a difference （P<0.05）.The ratio of the combination treatment group achieving grade IV excellent （62.5%） and the laser treatment group （30.8%） compared with the oral drug treatment group （32.6%）， the children with better efficacy in the combined treatment group exceeded half of the number of treatment in this group， there was a significant difference. And the required treatment time was （4.72±1.03） months ， which was significantly shorter than that in the laser treatment group （6.65±1.46） and the oral drug treatment group （6.83±1.44）， and there was a difference （P<0.05） . During the treatment of the three groups， a small number of children showed slight adverse reactions such as skin edema，blisters，diarrhea，and rash，but none of them had serious life-threatening complications or adverse reactions. Conclusion? Both 585 /1 064nm dual-wavelength laser alone and oral propranolol alone can achieve satisfactory results for superficial infantile hemangiomas， but the combination of the two for superficial infantile hemangiomas is safer and better， and the treatment time is also certain to a lesser extent.
Key words： infant; hemangioma; treatment; laser; propranolol
婴幼儿血管瘤（Infantile hemangioma ，IH）是婴幼儿最常见的良性血源性肿瘤，头面颈部多见，四肢、躯干次之。IH可分为浅表型血管瘤（占约65%），深度型血管瘤（占约20%）及混合型血管瘤（占约15%），一般经历生长期、静止期和消退期三个阶段[1]。IH发病率高达10%左右，男女发病率为1：（3～5）[2]。目前IH可能存在以下几种发病机制：①血管瘤细胞来源与转化失衡;②信号转导通路失调;③肾素-血管紧张素系统异常;④基因发生突变;⑤缺氧、分娩过程中的机械应激及其他外源性因素。大部分IH可自然消退，但自然消退完成后有25%～69%的患儿留有瘢痕、萎缩、色素减退、毛细血管扩张和皮肤松弛等后遗症[3]。剩余约10%IH可能呈继续生长趋势，不仅对患儿外形美观及心理造成严重影响，还可能引起出血、感染、功能障碍等多种并发症。目前，IH的治疗方法主要包括药物治疗与激光、放射、冷冻及手术等非药物治疗，由于各种治疗方案均存在一定不足，故尚无统一治疗标准，有时需要运用多种治疗手段，建立个性化治疗方案。而口服β受体阻滞剂普萘洛尔与激光已被多项研究证实治疗IH具有一定的安全性及有效性，所以本文主要分析585/1 064nm双波长染料激光联合普萘洛尔药物治疗浅表性婴幼儿血管瘤的疗效，现将结果报道如下。
1? 资料和方法
1.1 一般资料：选择2017年9月-2019年9月青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院烧伤整形外科收治的138例浅表性血管瘤患儿为研究对象，其中男34例，女104例，年龄0～36个月。根据不同治疗方案将患儿分为三组：激光治疗组（n=52）、口服药物治疗组（n=46）和联合治疗组（n=40）。治疗前了解患儿病史，完善相关辅助检查并向患儿监护人详细说明每种治疗方案的优缺点，治疗方案在服从治疗原则的基础上由监护人选择，并签署知情同意书。患儿就诊分组后，根据治疗顺序给每一个患儿依次进行编号，详细记录患儿相关病历资料入档，每次治疗前记录患儿年龄、病变部位、病变大小、治疗时间、治疗结果和不良反应，并由专人用同一相机，在同一环境及同样角度对病灶拍照并整理归档。以上研究內容均符合青岛大学医学院附属毓璜顶医院伦理委员会要求。
1.2 纳入和排除标准：纳入标准：①符合《2016版血管瘤和脉管畸形诊断和治疗指南》浅表型婴幼儿血管瘤诊断标准者;②未经其他任何方案治疗者;③年龄0～36个月。
排除标准：①高风险血管瘤;②深部或混合型血管瘤;③接受过医治的患儿;④有普萘洛尔过敏史或激光不耐受者;⑤有普萘洛尔用药禁忌者;⑥合并其他心脏、肝脏等严重器质性病变者;⑦治疗过程患儿失访或患儿家属强烈要求退出者。
1.3? 材料和方法
1.3.1 激光治疗组：采用美国赛诺秀（Cynosure）公司生产的Cynergy皮肤激光治疗仪，其整合了585nm闪光灯泵脉冲染料激光（PDL）和1 064nm的Nd：YAG激光两个独立的激光头，通过采用Multiplex技术，系统顺序发射出不同波长的激光，结合了Smartcool动态冷却系统。PDL：脉冲宽度2.0ms，发射频率1Hz，光斑直径均选择7mm;Nd：YAG激光：脉冲宽度15ms，发射频率5Hz，光斑直径7mm。
治疗前治疗区域皮肤表面涂抹利多卡因乳膏30min行局部麻醉，然后清洁治疗区域皮肤。治疗时操作者及患儿均佩戴护目镜或护目罩保护眼睛。医治时依据患儿年龄、瘤体部位、大小、深度、类型及激光照射即刻皮肤的反应选择合适的医治参数，常用能量PDL为7～11J/cm2，Nd∶YAG为30～45J/cm2，PDL光斑间重叠<10%。治疗时采用Smartcool动态冷却系统，激光垂直对准皮损，当激光照射后皮损即刻变为紫红色或暗褐色为医治结束。激光治疗结束后局部用冰袋冷敷30min，同时治疗部位外用贝复新凝胶（外用重组人碱性生长因子凝胶）缓解疼痛并帮助恢复，交代患儿家属避免摩擦及搔抓，待痂皮自然脱落，同时病变部位注意保持干燥、防晒。
1.3.2 口服药物治疗组：采用盐酸普萘洛尔片（规格：10mg，生产厂家：江苏亚邦爱普森药业有限公司，批准文号：H32020133），入组患儿每次需住院治疗观察，呈“阶梯式服药”方式给予普萘洛尔治疗。口服剂量从第一天由小剂量0.5mg/（kg·d-1）加至2.0mg/（kg·d-1）维持，每日分3次给药，给药前及给药后1h测血压、心率、呼吸并观察有无低血糖、腹泻及嗜睡等不良反应。如无特殊情况，一般到第3天或第4天加至维持量后可带药出院继续治疗，指导家属持续观察。
1.3.3 联合治疗组：入组患儿先行口服普萘洛尔药物（方法同口服药物治疗组）加至维持量，联合585nm/1 064nm脉冲染料激光进行治疗（方法同激光治疗组）。
1.4 治疗结果评定与随访：患儿均随访6个月。每月门诊复诊，拍摄治疗区域照片留档，评估瘤体颜色、大小并记录其分级，治疗结果由两名经验丰富的临床医师根据患儿复诊随访情况或照片记录共同评估。疗效评价标准：采用Achauer等的评判标准进行疗效评价：Ⅰ级（差）：瘤体缩小≤25%;Ⅱ级（中）：瘤体缩小26%～50%;Ⅲ级（好）：瘤体缩小51%～75%;Ⅳ级（优）：瘤体缩小76%～100%，有效率以Ⅱ级+Ⅲ级+Ⅳ级计，优良率以Ⅲ级+Ⅳ级计[4]。治疗过程中详细记录每组患儿的不良反应，如：局部治疗区域出现皮损、破溃及色素沉着等，全身反应，如：低血糖、低血压、心动过缓、高钾血症、支气管痉挛、四肢发冷或手足发绀、过敏性皮疹、胃肠道症状及睡眠障碍等。
1.5 统计学分析：运用SPSS 23.0进行统计学分析。不同组性别、瘤体部位、治疗有效率、优良率比较采用卡方检验，不同组年龄、瘤体直径及治疗时间比较采用单因素方差分析检验与LSD-t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2? 结果
2.1 三组患儿临床疗效比较：本次临床研究共纳入138例浅表性血管瘤患儿，均遵医嘱完成治疗。三组性别、年龄、瘤体部位、瘤体大小等基本情况比较，均无统计学差异（P>0.05），见表1。对患儿给予三组不同治疗后疗效评定，结果显示三组治疗对婴幼儿浅表性血管瘤均有较高疗效，可以取得较满意疗效（见图1～3）。同时分析也得出联合治疗组的有效率（97.5%）与激光治疗组（96.2%）、口服药物治疗组（95.7%）比较均无显著性差异（P>0.05）;但联合治疗组的优良率（92.5%）与激光治疗组（65.4%）、口服药物治疗组（78.3%）相比，联合治疗组中优良率明显升高，存在显著性差异（P<0.05）;联合治疗组达到Ⅳ级（优）的比率（62.5%）与激光治疗组（30.8%）、口服药物治疗组（32.6%）相比，联合治疗组疗效为优的患儿超过本组治疗人数一半，存在显著性差异，见表2。且联合治疗组达到Ⅳ级（优）所需的治疗时间为（4.72±1.03）个月，时间明显短于激光治疗组的（6.65±1.46）个月、口服药物治疗组的（6.83±1.44）个月，存在显著性差异（P<0.05），见表3。
2.2 三组患儿不良反应比较：在本次实验中，三组浅表性血管瘤患儿在治疗过程中均未出现1例危及生命的和其他严重并发症。但在治疗过程中，笔者观察到9例患儿给予激光治疗后局部出现水肿、水疱，但在1周左右均会恢复。3例患儿接受激光治疗后出现色素沉着，随访也发现局部色素沉着可逐渐减退甚至消失。2例患儿给予普萘洛尔治疗后出现轻微腹泻，1例出现过敏性皮疹，3例患儿经相关科室会诊治疗后均恢复正常。
3? 讨论
婴幼儿血管瘤主要由血管瘤干细胞、血管瘤内皮细胞、周细胞、脂肪细胞和肥大细胞构成。临床上对于IH的治疗，手术一般适用于自然消退或其他保守治疗后效果不佳、破溃或反复出血、较大或较深的或者位于面部特殊部位的IH;冷冻及放射性核素治疗曾在浅表性IH治疗中取得一定疗效，但因其副作用目前临床对于冷冻及放射治疗的选择都比较慎重且不常使用;局部注射硬化剂和抗肿瘤药物适用于混合性或瘤体腔隙明显的IH治疗;激光与局部外用药物对浅表型婴幼儿血管瘤效果较好，对深部和混合型婴幼儿血管瘤疗效欠佳，故常作为浅表性IH的辅助治疗;全身性药物治疗一般适用于瘤体面积较大、位置特殊的难治性IH治疗。
2008年，法国Bordeaux儿童医院Christine Leaute-labreze等偶然发现普萘洛尔在治疗婴幼儿肥厚性心肌病同时也可治疗IH，且疗效好、副作用少[5]。現临床已将普萘洛尔作为治疗IH的一线药物，普萘洛尔在IH中的治疗机制可能是：①降低碱性成纤维细胞生长因子（BFGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、葡萄糖转运蛋白同工型1（GLUT1）、基质金属蛋白酶2/9（MMP-2、MMP-9）、FOXF1、增殖细胞核抗原、IV型胶原酶等在IH中高度表达促进内皮细胞凋亡;②抑制PI3K、AKT、HIF-1α的活性从而促进血管瘤的消退;③减少血管瘤中内皮细胞的增殖基因p53和BAX，并降低抗凋亡基因Bcl-xl诱导内皮细胞凋亡[6];④抑制血管扩张信号传递，减少一氧化氮（NO）等血管扩张因子释放，导致瘤体血管收缩;⑤拮抗神经递质和儿茶酚胺对β2受体的激动等作用机制使瘤体减小和消退;⑥抑制血浆肾素活性，降低血管紧张素Ⅱ的水平或直接加速其下降从而促进瘤体消退[7-8];⑦引起血管瘤干细胞失调性成脂分化和凋亡[9];⑧促进由血小板反应蛋白1介导的抗血管生成和由核因子-κB（NF-κB）介导的血管生成受阻[10];⑨对LIN28B/Let-7信号的调制[11]。
普萘洛尔近年来已成为治疗IH主要的一种非选择性β肾上腺素能阻滞剂。有研究表示其推荐的治疗窗口为5周～5个月，中国儿童的推荐剂量为1.0～2.0mg/（kg·d-1），西方国家的儿童推荐剂量为2.0～3.0mg/（kg·d-1）[12]。Takenchi Tomoki等通过研究表明口服普萘洛尔3mg/（kg·d-1）对于日本婴儿是适合且有效的[13]。Lahrichi等在摩洛哥患儿中使用剂量为2mg/（kg·d-1）的普萘洛尔治疗，减少了血管瘤的大小和颜色，被证明是安全和有效的[14]。Yang Hao等通过Meta分析得出剂量为2mg/（kg·d-1）的普萘洛尔口服可能是IH的良好选择[15]。Kim Jaeyoon等研究指出在某些IH患者中，以3mg/（kg·d-1）的剂量进行小于6个月的短期治疗能够稳定并诱发消退，对于单个病变的患者，在退色和缩小尺寸方面对治疗的反应更好。此外，就颜色退色而言，男性患者对普萘洛尔治疗的反应优于女性患者，并且出生后6个月之前开始治疗对减小体型更为有利[16]。本文采用阶梯治疗方式给予盐酸普萘洛尔从0.5mg/（kg·d-1）加至维持剂量2mg/（kg·d-1），治疗有效率95.7%，优良率78.3%，未发现严重不良反应，只有极少数患儿出现腹泻、过敏性皮炎等不良反应，表明以阶梯式给药方式，2mg/（kg·d-1）维持剂量用于治疗本国浅表性婴幼儿血管瘤是安全、有效的。但在部分实验中也提到治疗过程中可能的不良反应：低血糖、低血压、心动过缓、高钾血症、支气管痉挛、四肢发冷或手足发绀、过敏性皮疹、胃肠道症状及睡眠障碍等。由于普萘洛尔为一种亲脂性非选择性β1、β2受体阻滞剂，可以穿过血脑屏障，故其对婴幼儿中枢神经系统是否存在潜在的长期有害影响也引起一定关注。虽有研究报道普萘洛尔治疗6个月不会增加3岁以下早产儿与足月儿患者的不良反应或生长障碍的风险[17]。但目前这类临床实验太少，所以还需要进一步探讨。近年来，众多学者为了更好地将β受体阻滞剂用于治疗IH，积极尝试了许多新的方法，包括：①新的替代药物，如：阿替洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔、纳多洛尔等。但缺乏大量的临床实验，这些替代药物的安全性还需进一步验证;②将口服改为局部使用并开发新的局部制剂，目前已投入临床使用的药物有噻吗洛尔、普萘洛尔、倍他洛尔、阿替洛尔和卡替洛尔。制剂除了传统的凝胶或水凝胶、乳膏、油膏等形式，现为了提高药物局部浓度，还研究出普萘洛尔微球脂质体[18]、聚乙烯醇-介孔二氧化硅纳米粒子-普萘洛尔（PVA-MSN-PRN）递送药物系统[19]、由聚乙烯醇和丙烯酸聚合物组成的薄膜聚合物薄膜系统[20]、微针（MNs）预处理治疗区域皮肤增加局部皮肤微乳制剂药物浓度[21-22]、制备普萘洛尔的非晶态熔体并结合到透皮贴片中[23]。然而，这些载体中活性药物成分及其毒性和稳定性问题尚未得到可靠验证;③开发普萘洛尔异构体，普萘洛尔是由R和S立体异构体组成的外消旋混合物，只有S立体异构体对β-肾上腺素能受体具有显著的活性，R-普萘洛尔抑制了血管的生长，临床尝试开发R-普萘洛尔治疗婴儿血管瘤和其他血管生成疾病[24]。但是，仍有必要进一步研究其治疗功效和安全性。
激光作為IH的主要治疗方式之一，其安全性及有效性已有许多研究证实。2018年，黄立军等[25]通过研究表明在IH病灶选择合适的参数情况下1 064nm及595nm激光治疗安全性、有效性值得肯定。目前，临床应用于治疗血管瘤的主要有脉冲染料激光（PDL，585nm，595nm）、Nd：YAC激光（1 064nm）、强脉冲光（IPL）与KTP激光。本研究运用的是采用Multiplex技术的Cynergy双波长激光器，能以精确的时间间隔按顺序相继序贯发射585nm和1 064nm两种激光，利用选择性光热原理，足够的脉冲能量，特定的波长可被血红蛋白选择性吸收而凝固，每个脉冲传输的高密度能量，同时有效集中于患部，周围正常皮肤组织不受传导热的影响，以至于正常皮肤不受损害，保持皮肤美观，减少治疗次数。其冷却辅助技术，使治疗过程更安全舒适，不损伤皮肤，副作用显著减少。本次研究中激光组46例浅表性血管瘤患儿，采用Cynergy双波长激光治疗后有效率达96.2%，优良率为65.4%，表明浅表性的IH患儿早期采用激光干预治疗，选择合适治疗参数，有利于加速瘤体消退，达到良好疗效，不良反应一般比较轻微，如：皮肤水肿、水疱，少数出现色素沉着等，但绝大多数可缓慢恢复。但本实验中将585/1 064nm双波长激光与口服盐酸普萘洛尔药物联合后用于婴幼儿浅表性血管瘤后，其优良率、疗效达到IV级即接近完全治愈浅表性血管瘤的患儿均优于单独运用585/1 064nm双波长激光与单独口服盐酸普萘洛尔药物，且两者联合治疗到达IV级所需要的时间也较单独应用585/1 064nm双波长激光与单独口服盐酸普萘洛尔药物更短。
综上所述，585/1 064nm双波脉冲染料激光与普萘洛尔对浅表性IH均有较理想的疗效，且不良反应相对较少，大多后期可恢复。而激光联合口服普萘洛尔药物治疗浅表性IH的疗效优于单独治疗，且可缩短IH治疗时间，可作为临床治疗浅表性IH的一种选择。
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[收到日期]2020-03-31
本文引用格式：李雪丽，孙小云，尤加锐，等.Cynergy双波长激光联合普萘洛尔治疗婴幼儿浅表性血管瘤[J].中国美容医学，2021，30（1）：? 61-66.
