褐色脂肪及其产热功能的研究进展
张光磊+王勤华+欧阳富龙+吴信+范志勇
摘要：褐色脂肪组织作为一种“燃烧脂肪”，外观呈褐色，细胞内含有大量的脂肪小滴及高浓度的线粒体，细胞间含有丰富的毛细血管和大量的交感神经纤维末梢，组成了一个完整的产热系统，它在一定的条件下，可以通过细胞内脂肪酸的非耦联氧化磷酸化分解将人体内多余的脂肪“燃烧”产生热量，可有效的减少脂肪的沉积。目前褐色脂肪已成为人们研究的热点之一，主要集中褐色脂肪与减肥（即白色脂肪与褐色脂肪之间的转化），从而它作为治疗肥胖和相关疾病的一种潜在方法。本文主要对褐色脂肪的产热功能进行概述。
关键字：褐色脂肪；产热；白色脂肪
哺乳动物体内的脂类是一个复杂庞大的家族，包括脂肪、油脂、蜡等基本组成单元。同时脂类作为生命机体的主要构成物质之一，除了具有保温、营养和代谢调节等诸多基本功能外，在能量储存、动员和转化的过程中也发挥着十分重要的作用。其中根据脂类在哺乳动物体内对能量利用的特点，将其划分为白色脂肪（White adipose tissue，WAT）和褐色脂肪组织（Brown adipose tissue，BAT）两大类。其中白色脂肪组织是体内分布最广泛、最常见的脂肪组织，主要集中在皮下和内脏器官等处，以甘油三脂的形式储存能量或通过一些激素和细胞因子参与能量代谢。褐色脂肪组织主要集中在体内锁骨周围、脊柱附近和肾上腺等组织部位（人）或肩胛处（啮齿动物），因其脂肪细胞呈多室小脂滴状态，细胞质中线粒体数量较多（解偶联蛋白（UCP1）含量丰富）颜色呈褐色而得名。与WAT相比，BAT组织中血管更为丰富，且多受交感神经支配，因此在维持动物体温和产热中具有重要作用。但是有关二者之间的联系，包括分布、转化和动员等生理环节，仍然存在诸多谜团有待解决。诸如二者的分布由什么决定？控制及影响BAT和WAT之间转化的因素或机制是怎样的？而这与机体内环境之间的关系如何，特别是与内分泌和免疫等系统之间的互作机制是如何的？有关这些问题的解答.有助于对动物机体内脂类在能量代谢中的定位有更清晰的认识，同时有助于相关减肥技术的研发和完善。
褐色脂肪组织及其生物学特性
1551年.褐色脂肪组织是瑞典自然学家Konrad Gessner在土拨鼠的肩胛部首次发现，最初仅被看作是小型哺乳动物的冬眠腺体。随着研究的深入，研究对象逐渐由鼠扩大到其他哺乳动物，对其生物学特性也有了更为深入的认识。Polimanti，在1912年推测BAT有体温调节功能。但直到1958年，Johansson才从文献综述得出结论：棕色脂肪，至少在某些哺乳动物，似乎是重要的调节体温的。1970年代，一些研究确定褐色脂肪在新生儿中广泛存在并且分布均匀。Silverman等人，研究表明。人类新生儿寒冷暴露期间，人类新生儿的皮肤温度下降最少的颈部，位置与BAT的存在位置相吻合。Dawkins and Scopes研究发现，婴儿受到寒冷刺激时，耗氧量增加并且血浆甘油水平升高，但血浆游离脂肪酸没有伴随增加。因为BAT不表达甘油激酶，而这些结果表明，脂解作用发生BAT内，说明BAT通过释放游离脂肪酸来产热。Heaton的实验数据，表明BAT随着年龄的增长而逐渐消失。这支持当时的主流意见：BAT在人类婴儿是常见的，但随着年龄的增长，留下很少或没有BAT成年人。然而随着核医学的发展，在2009年，三个独立的研究机构通过正电子发射计算机断层显像PET-CT （positron emission tomography-com-puted tomography）与示踪剂的技术，通过对癌症患者的分期监视，证明了BAT在成年人体内也存在。自那时以来，许多研究有关人类BAT已经出版，承认大多数成年人有新陈代谢活跃的BAT。现在BAT被认为是一个潜在的目标疗法治疗肥胖以及肥胖相关的疾病。
2.褐色脂肪-产热器官及其调节机制
褐色脂肪的产热受到体内各种生理因素的调节，目前研究发现，线粒体的解偶联蛋白是褐色脂肪组织产热调节的关键因素。从冷感受器传入信号被集成在丘脑，后者又通过交感神经激活的BAT产热的通路。去甲肾上腺素（NE）作为主要的发射器和激活的β-肾上腺素褐色脂肪细胞内途径的信号，其能够诱导脂肪分解产生游离脂肪酸（BAT产热的主要基底物）。脂肪分解过程中释放的游离脂肪酸通过在线粒体内膜由短路建立起来的电子传递链的质子梯度来活化UCP1，激活UCP1脱开氧化磷酸化的ATP再生.通过促进质子的回流跨线粒体内膜向下质子梯度，从而绕过ATP合酶。正是这种质子梯度的“短路”产生的热量。交感神经释放的去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）、甲状腺素（thyroid hormone，TH）、三碘甲腺原氨酸（T3）和胰岛素（insulin，INS）等内分泌激素可以从基因表达水平影响解偶联蛋白含量，从而调节褐色脂肪组织的产热能力。
BAT线粒体具有特殊的质子传导通路，与一种独特的蛋白质有关，称为解偶联蛋白（UCP）。该蛋白位于线粒体内膜外表面上，分子量为32000道尔顿，对质子有异常高的通透性，是BAT线粒体中所特有的。仓鼠和大白鼠BAT的UCP结构已被研究清楚，该蛋白是由306个氨基酸所组成，有6个疏水区嵌于线体内膜中。UCP有一个C-端，位于线粒体内膜的外表面，含有一个核苷酸的结合位点，可被细胞质中嘌呤二核苷酸（GDP、ADP）抑制。
3.影响褐色脂肪产热的因素
3.1外在因素
3.1.1环境温度
对寒冷的耐受能力与BAT的潜在产热能力相关.许多冷训化啮齿类动物的非颤抖性产热能力随着BAT的变化而提高。BAT的变化主要表现为重量的增加、细胞数量的增加、细胞中α受体的数量、线粒体蛋白的含量、解偶联蛋白mRNA的数量及UCP含量的增加。而BAT的这些变化在脱冷过程中表现出相反的结果。除此之外，BAT线粒体内各种酶的活性和含量也随着冷训化时间的增加而增加。
3.1.2日照长短
短日照可以诱导BAT重量、蛋白质含量和DNA含量的增加，这已经在某些季节性繁殖的啮齿类动物中得到证实。在短日照下，BAT的增加依赖于松果体的完整性，此作用效果可用褪黑激素处理进行模拟。褪黑激素是通过什么途径、怎样作用于BAT的。目前还不十分清楚，一般认为褪黑激素受一个作用中心位点的影响。Held-maler等（1986）报道当黑线毛足鼠的下丘脑被注入褪黑激素后，其BAT线粒体蛋白的含量有所增加。动物长期暴露于长日照条件下，并经褪黑激素处理，同短日照条件下的动物相比较，他们的BAT重量、BAT中线粒体蛋白含量相近，但短日照并没有引起BAT线粒体BAT结合位点的增加，这与冷诱导的结果不同。该研究表明，不同环境条件对黑线毛足鼠的作用不是通过同一条途径来完成的。对于季节性繁殖的啮齿类动物来说，NST产热的季节性变化反映出日照和食物对BAT的影响，短日照对BAT激活在很大程度上是受松果体和由它产生的褪黑激素来调节的。褪黑激素对BAT的影响是通过另外一条没有激活支配BAT交感神经的途径，不同于冷诱导对BAT的刺激。
3.1.3饮食结构
啮齿动物的实验研究表明，不仅食物的组成成份可以引起BAT产热反应和代谢效率的提高，饮食结构也可以起到相同的结果。Rothwel等（1986）指出，给动物喂以高卡值的食物或低蛋白食物可以刺激BAT的产热能力。付荣霞、孙广明等，做实验观察了不同饲料构成对大鼠褐色脂肪组织UCP1基因表达的影响。结果表明，高能量的日粮UCP1基因表达增强，而能量相同的基础组、高蛋白组与高脂肪组没有明显差异。这说明高能量的饮食结构能促进UCP1的表达。这种产热能力的增加是由于交感神经系统的兴奋性增加和NE的增加，从而促进了UCPI产热机制的表达。但如果摄人的能量过高，超过UCP1的代偿能力，过多的能量沉积，就可能造成肥胖。
3.2内在因素
3.2.1去甲肾上腺素（NE）
NE对BAT细胞具有极为重要的营养功能。在生理剂量下，NE不仅可选择性刺激某些蛋白质mRNA的转录，还可刺激mRNA的翻译，这对UCP基因表达起着极为重要的作用，进而影响BAT细胞的蛋白质合成。NE可有效地促进线粒体基因表达，当支配BAT交感神经末梢释放去甲肾上腺素（NE）后，NE通过与BAT细胞膜上的β受体特异结合，引起细胞内cAMP水平升高，活化蛋白激酶，使三酞甘油水解为甘油和脂肪酸。脂肪酸具有两种作用：一是细胞内启动BAT线粒体进入非偶联状态的一个重要信号，解除GDP与UCP1的结合，使线粒体实现由偶联至非偶联的转变；二是可以直接作为氧化的底物，在线粒体内完成β氧化，经三羧酸循环产热。
3.2.1甲状腺激素（thyroid hormone，TH）
TH在能量代谢中具有重要作用。TH包括T3和T4两种形式，T3能够和甲状腺激素受体（TR）结合从而激活TR的转录因子功能，而T4需要由Dio2 （type II iodothyronine deiodinase）转化为T3才能发挥生物学作用。在体外实验中，TH经常被用在褐色脂肪前体细胞分化的过程，并证实UCP1的表达会受到TH影响。此外，对小鼠采取冷刺激会激活BAT，增加Dio2的表达，催化褐色脂肪细胞内的T4转化为T3，激活TR的转录功能。对正常大鼠进行NE灌注能在一小时内提高能量消耗。而甲减的大鼠经过NE灌注BAT的产热量不能增加：在冷刺激的条件下甲减大鼠也不能存活。Ribeiro等使用选择性的TR配体处理甲减的小鼠发现，TH依赖的BAT肾上腺素能受体作用加强、UCP1表达水平升高分别是由两个不同的TR异构体介导的。这一系列的证据都表明TH在褐色脂肪产热过程中是不可或缺的。然而，当小鼠具有T3结合能力的TR被敲除时，UCP1的表达水平在平衡温度时是正常的：在冷刺激的情况下，BAT能被正常动员，UCP1表达也被诱导。但是，由于一些未知因素，这些小鼠对寒冷的耐受力下降。由此可见，TR在BAT中发挥一定功能，其机制还有待研究。
结语
褐色脂肪近年来成为一个研究的热点，科学家对褐色脂肪组织的研究主要集中在如何将白色脂肪组织转变成褐色脂肪组织。众所周知，褐色脂肪组织通过生成热量消耗多余的能量，调节体温。相比之下，白色脂肪组织用于存储能量，通常肥胖症患者体内蓄积过量的白色脂肪组织。白色脂肪可在一定条件下向褐色脂肪转化，这一发现可能有助于开发相关药物，帮助人体生成更多褐色脂肪，或是激活现有的褐色组织，为防治肥胖症及相关疾病寻找理论基础和实验依据。
目前可以确定的是.褐色脂肪可以消耗多余的能量，从而达到减肥的目的，同时白色脂肪可以转变成褐色脂肪。基于褐色脂肪和白色脂肪的功能及二者之间的联系，未来可以尝试研发相关产品促进白色脂肪褐色化.达到治疗肥胖的目的。
摘要：褐色脂肪组织作为一种“燃烧脂肪”，外观呈褐色，细胞内含有大量的脂肪小滴及高浓度的线粒体，细胞间含有丰富的毛细血管和大量的交感神经纤维末梢，组成了一个完整的产热系统，它在一定的条件下，可以通过细胞内脂肪酸的非耦联氧化磷酸化分解将人体内多余的脂肪“燃烧”产生热量，可有效的减少脂肪的沉积。目前褐色脂肪已成为人们研究的热点之一，主要集中褐色脂肪与减肥（即白色脂肪与褐色脂肪之间的转化），从而它作为治疗肥胖和相关疾病的一种潜在方法。本文主要对褐色脂肪的产热功能进行概述。
关键字：褐色脂肪；产热；白色脂肪
哺乳动物体内的脂类是一个复杂庞大的家族，包括脂肪、油脂、蜡等基本组成单元。同时脂类作为生命机体的主要构成物质之一，除了具有保温、营养和代谢调节等诸多基本功能外，在能量储存、动员和转化的过程中也发挥着十分重要的作用。其中根据脂类在哺乳动物体内对能量利用的特点，将其划分为白色脂肪（White adipose tissue，WAT）和褐色脂肪组织（Brown adipose tissue，BAT）两大类。其中白色脂肪组织是体内分布最广泛、最常见的脂肪组织，主要集中在皮下和内脏器官等处，以甘油三脂的形式储存能量或通过一些激素和细胞因子参与能量代谢。褐色脂肪组织主要集中在体内锁骨周围、脊柱附近和肾上腺等组织部位（人）或肩胛处（啮齿动物），因其脂肪细胞呈多室小脂滴状态，细胞质中线粒体数量较多（解偶联蛋白（UCP1）含量丰富）颜色呈褐色而得名。与WAT相比，BAT组织中血管更为丰富，且多受交感神经支配，因此在维持动物体温和产热中具有重要作用。但是有关二者之间的联系，包括分布、转化和动员等生理环节，仍然存在诸多谜团有待解决。诸如二者的分布由什么决定？控制及影响BAT和WAT之间转化的因素或机制是怎样的？而这与机体内环境之间的关系如何，特别是与内分泌和免疫等系统之间的互作机制是如何的？有关这些问题的解答.有助于对动物机体内脂类在能量代谢中的定位有更清晰的认识，同时有助于相关减肥技术的研发和完善。
褐色脂肪组织及其生物学特性
1551年.褐色脂肪组织是瑞典自然学家Konrad Gessner在土拨鼠的肩胛部首次发现，最初仅被看作是小型哺乳动物的冬眠腺体。随着研究的深入，研究对象逐渐由鼠扩大到其他哺乳动物，对其生物学特性也有了更为深入的认识。Polimanti，在1912年推测BAT有体温调节功能。但直到1958年，Johansson才从文献综述得出结论：棕色脂肪，至少在某些哺乳动物，似乎是重要的调节体温的。1970年代，一些研究确定褐色脂肪在新生儿中广泛存在并且分布均匀。Silverman等人，研究表明。人类新生儿寒冷暴露期间，人类新生儿的皮肤温度下降最少的颈部，位置与BAT的存在位置相吻合。Dawkins and Scopes研究发现，婴儿受到寒冷刺激时，耗氧量增加并且血浆甘油水平升高，但血浆游离脂肪酸没有伴随增加。因为BAT不表达甘油激酶，而这些结果表明，脂解作用发生BAT内，说明BAT通过释放游离脂肪酸来产热。Heaton的实验数据，表明BAT随着年龄的增长而逐渐消失。这支持当时的主流意见：BAT在人类婴儿是常见的，但随着年龄的增长，留下很少或没有BAT成年人。然而随着核医学的发展，在2009年，三个独立的研究机构通过正电子发射计算机断层显像PET-CT （positron emission tomography-com-puted tomography）与示踪剂的技术，通过对癌症患者的分期监视，证明了BAT在成年人体内也存在。自那时以来，许多研究有关人类BAT已经出版，承认大多数成年人有新陈代谢活跃的BAT。现在BAT被认为是一个潜在的目标疗法治疗肥胖以及肥胖相关的疾病。
2.褐色脂肪-产热器官及其调节机制
褐色脂肪的产热受到体内各种生理因素的调节，目前研究发现，线粒体的解偶联蛋白是褐色脂肪组织产热调节的关键因素。从冷感受器传入信号被集成在丘脑，后者又通过交感神经激活的BAT产热的通路。去甲肾上腺素（NE）作为主要的发射器和激活的β-肾上腺素褐色脂肪细胞内途径的信号，其能够诱导脂肪分解产生游离脂肪酸（BAT产热的主要基底物）。脂肪分解过程中释放的游离脂肪酸通过在线粒体内膜由短路建立起来的电子传递链的质子梯度来活化UCP1，激活UCP1脱开氧化磷酸化的ATP再生.通过促进质子的回流跨线粒体内膜向下质子梯度，从而绕过ATP合酶。正是这种质子梯度的“短路”产生的热量。交感神经释放的去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）、甲状腺素（thyroid hormone，TH）、三碘甲腺原氨酸（T3）和胰岛素（insulin，INS）等内分泌激素可以从基因表达水平影响解偶联蛋白含量，从而调节褐色脂肪组织的产热能力。
BAT线粒体具有特殊的质子传导通路，与一种独特的蛋白质有关，称为解偶联蛋白（UCP）。该蛋白位于线粒体内膜外表面上，分子量为32000道尔顿，对质子有异常高的通透性，是BAT线粒体中所特有的。仓鼠和大白鼠BAT的UCP结构已被研究清楚，该蛋白是由306个氨基酸所组成，有6个疏水区嵌于线体内膜中。UCP有一个C-端，位于线粒体内膜的外表面，含有一个核苷酸的结合位点，可被细胞质中嘌呤二核苷酸（GDP、ADP）抑制。
3.影响褐色脂肪产热的因素
3.1外在因素
3.1.1环境温度
对寒冷的耐受能力与BAT的潜在产热能力相关.许多冷训化啮齿类动物的非颤抖性产热能力随着BAT的变化而提高。BAT的变化主要表现为重量的增加、细胞数量的增加、细胞中α受体的数量、线粒体蛋白的含量、解偶联蛋白mRNA的数量及UCP含量的增加。而BAT的这些变化在脱冷过程中表现出相反的结果。除此之外，BAT线粒体内各种酶的活性和含量也随着冷训化时间的增加而增加。
3.1.2日照长短
短日照可以诱导BAT重量、蛋白质含量和DNA含量的增加，这已经在某些季节性繁殖的啮齿类动物中得到证实。在短日照下，BAT的增加依赖于松果体的完整性，此作用效果可用褪黑激素处理进行模拟。褪黑激素是通过什么途径、怎样作用于BAT的。目前还不十分清楚，一般认为褪黑激素受一个作用中心位点的影响。Held-maler等（1986）报道当黑线毛足鼠的下丘脑被注入褪黑激素后，其BAT线粒体蛋白的含量有所增加。动物长期暴露于长日照条件下，并经褪黑激素处理，同短日照条件下的动物相比较，他们的BAT重量、BAT中线粒体蛋白含量相近，但短日照并没有引起BAT线粒体BAT结合位点的增加，这与冷诱导的结果不同。该研究表明，不同环境条件对黑线毛足鼠的作用不是通过同一条途径来完成的。对于季节性繁殖的啮齿类动物来说，NST产热的季节性变化反映出日照和食物对BAT的影响，短日照对BAT激活在很大程度上是受松果体和由它产生的褪黑激素来调节的。褪黑激素对BAT的影响是通过另外一条没有激活支配BAT交感神经的途径，不同于冷诱导对BAT的刺激。
3.1.3饮食结构
啮齿动物的实验研究表明，不仅食物的组成成份可以引起BAT产热反应和代谢效率的提高，饮食结构也可以起到相同的结果。Rothwel等（1986）指出，给动物喂以高卡值的食物或低蛋白食物可以刺激BAT的产热能力。付荣霞、孙广明等，做实验观察了不同饲料构成对大鼠褐色脂肪组织UCP1基因表达的影响。结果表明，高能量的日粮UCP1基因表达增强，而能量相同的基础组、高蛋白组与高脂肪组没有明显差异。这说明高能量的饮食结构能促进UCP1的表达。这种产热能力的增加是由于交感神经系统的兴奋性增加和NE的增加，从而促进了UCPI产热机制的表达。但如果摄人的能量过高，超过UCP1的代偿能力，过多的能量沉积，就可能造成肥胖。
3.2内在因素
3.2.1去甲肾上腺素（NE）
NE对BAT细胞具有极为重要的营养功能。在生理剂量下，NE不仅可选择性刺激某些蛋白质mRNA的转录，还可刺激mRNA的翻译，这对UCP基因表达起着极为重要的作用，进而影响BAT细胞的蛋白质合成。NE可有效地促进线粒体基因表达，当支配BAT交感神经末梢释放去甲肾上腺素（NE）后，NE通过与BAT细胞膜上的β受体特异结合，引起细胞内cAMP水平升高，活化蛋白激酶，使三酞甘油水解为甘油和脂肪酸。脂肪酸具有两种作用：一是细胞内启动BAT线粒体进入非偶联状态的一个重要信号，解除GDP与UCP1的结合，使线粒体实现由偶联至非偶联的转变；二是可以直接作为氧化的底物，在线粒体内完成β氧化，经三羧酸循环产热。
3.2.1甲状腺激素（thyroid hormone，TH）
TH在能量代谢中具有重要作用。TH包括T3和T4两种形式，T3能够和甲状腺激素受体（TR）结合从而激活TR的转录因子功能，而T4需要由Dio2 （type II iodothyronine deiodinase）转化为T3才能发挥生物学作用。在体外实验中，TH经常被用在褐色脂肪前体细胞分化的过程，并证实UCP1的表达会受到TH影响。此外，对小鼠采取冷刺激会激活BAT，增加Dio2的表达，催化褐色脂肪细胞内的T4转化为T3，激活TR的转录功能。对正常大鼠进行NE灌注能在一小时内提高能量消耗。而甲减的大鼠经过NE灌注BAT的产热量不能增加：在冷刺激的条件下甲减大鼠也不能存活。Ribeiro等使用选择性的TR配体处理甲减的小鼠发现，TH依赖的BAT肾上腺素能受体作用加强、UCP1表达水平升高分别是由两个不同的TR异构体介导的。这一系列的证据都表明TH在褐色脂肪产热过程中是不可或缺的。然而，当小鼠具有T3结合能力的TR被敲除时，UCP1的表达水平在平衡温度时是正常的：在冷刺激的情况下，BAT能被正常动员，UCP1表达也被诱导。但是，由于一些未知因素，这些小鼠对寒冷的耐受力下降。由此可见，TR在BAT中发挥一定功能，其机制还有待研究。
结语
褐色脂肪近年来成为一个研究的热点，科学家对褐色脂肪组织的研究主要集中在如何将白色脂肪组织转变成褐色脂肪组织。众所周知，褐色脂肪组织通过生成热量消耗多余的能量，调节体温。相比之下，白色脂肪组织用于存储能量，通常肥胖症患者体内蓄积过量的白色脂肪组织。白色脂肪可在一定条件下向褐色脂肪转化，这一发现可能有助于开发相关药物，帮助人体生成更多褐色脂肪，或是激活现有的褐色组织，为防治肥胖症及相关疾病寻找理论基础和实验依据。
目前可以确定的是.褐色脂肪可以消耗多余的能量，从而达到减肥的目的，同时白色脂肪可以转变成褐色脂肪。基于褐色脂肪和白色脂肪的功能及二者之间的联系，未来可以尝试研发相关产品促进白色脂肪褐色化.达到治疗肥胖的目的。
