| 标题 | 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染性肺炎中医药研究概况 |
| 范文 | 钱家骅+鹿振辉+张惠勇 摘要：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）已成为医院内肺部感染的重要致病菌。近年来，中医药在MRSA感染性肺炎的治疗中发挥着积极的作用，疗效确切。本文对该领域研究概况进行综述，为MRSA感染性肺炎的临床治疗及后续研究提供参考。 关键词：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；肺炎；中医药；综述 DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.12.035 中图分类号：R256.1 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2017）12-0129-04 Research Overview of TCM on Methicillin-resistant Staphylococcus Aureus Pneumonia QIAN Jia-hua， LU Zhen-hui， ZHANG Hui-yong （Pneumology Department， Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200032， China） Abstract： Methicillin-resistant staphylococcus aureus （MRSA） has become an important pathogen of nosocomial pulmonary infection. In recent years， TCM is found to be effectivein the treatment of MRSA pneumonia， with confirmed efficacy. This article reviewed the research of TCM on MRSA pneumonia， providing references for clinical treatment of MRSA pneumonia and further study. Key words： methicillin-resistant staphylococcus aureus； pneumonia； TCM； review 随着抗菌药物的广泛使用，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）已成为医院内肺部感染的重要致病菌。目前，现代医学仅有糖肽类抗生素如万古霉素是治疗MRSA感染的唯一有效的药物，但由于耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）的出现[1]，及万古霉素的肾毒性、菌群失调等副作用，使其运用面临巨大阻碍。中医药协同治疗肺部感染，既提高疗效，又缩短抗生素使用时间和剂量。兹就近年来中医药治疗MRSA感染性肺炎相关研究综述如下。 1 感染途徑及致病特点 MRSA主要有以下几种感染途径：①本身感染的病原菌即为MRSA，如院内感染；②所感染的金葡菌本身是对常用药物敏感的，由于不合理用药诱导了金葡菌的耐药性；③二重感染，即由于前期抗菌药物的应用产生耐药菌株；④本身有MRSA定植，再次感染诱发[2]。MRSA的易感人群为重症监护病房内免疫 基金项目：国家自然科学基金（81403353）；上海市中医药事业发展三年行动计划（ZY3-CCCX-2-1002） 通讯作者：张惠勇，E-mail：tcmdoctorzhang@163.com 力低下、频繁进行侵袭性操作、长时间住院、大剂量使用广谱抗菌药物的患者[3]，存在明显的正气虚表现。宋志香[4]从2005-2007年的住院患者中随机抽取100例MRSA感染性肺炎患者，发现这些患者在发病前均有长期使用抗菌药物的情况，多表现为发热、咳嗽、咳痰色黄或白，舌红苔黄，脉洪数或滑数，肺部听诊有干性或湿性啰音，胸片显示片状高密度影，血白细胞计数升高或中性粒细胞比例升高。 2 病因病机 2.1 风温肺热病 风温肺热病是由风热病邪犯肺，热壅肺气，肺失清肃所致，主要有发热、咳嗽、咳痰、胸痛等临床表现，包括西医的急性肺部感染疾病如急性肺炎和急性支气管炎等[5]。 宋志香[4]认为，MRSA感染性肺炎属于中医“风温肺热病”范畴。MRSA是一种风热之邪，由口鼻侵袭人体，首先犯肺，导致肺的宣降功能失常，而出现发热、咳嗽、咳痰、喘息等症状。风热犯肺，肺失宣降，津液停滞则为痰，或热灼肺津为痰。痰热交阻，肺气宣降更为不利，加重咳喘。热灼营阴，引动肝风，则出现抽搐惊厥。痰热蒙蔽心包，则出现神昏谵语等症状。 李倩[6]认为，MRSA感染性肺炎按照风温肺热病的病机，其发病以正气亏虚为主，以热、毒、痰、瘀为标。感受热毒之邪是外因，机体的正气亏虚是内因，热毒炽盛、毒瘀互结、痰瘀互结是主要的病理因素。 2.2 伏邪学说 刘清泉[7]认为，MRSA感染属于中医学“伏邪学说”的范畴。其病机特点为虚实夹杂，以气血亏虚、气机不畅为本，血瘀、痰凝、湿热夹杂为标。其核心是正气不足、邪毒内伏，与中医“伏邪”理论关系密切。 “伏邪”的理论最早由《内经》提出：“冬伤于寒，春必病温”；“夫精者，身之本也。故藏于精者，春不病温”。直至清代，则有医家提出了广义的伏邪概念，即一切伏而不即发的邪气。而刘吉人[8]在《伏邪新书》中提出了更为详实的概念：“感六淫而不即病，过后方发者总谓之曰伏邪，已发者而治不得法，病情隐伏，亦谓之曰伏邪；有初感治不得法，正气内伤，邪气内陷，暂时假愈，后仍复作者亦谓之伏邪；有已发治愈，而未能尽除病根，遗邪内伏后又复发亦谓之伏邪”。因此，伏邪发病，正气不足是必要条件，即在人体免疫力低下时，伏邪易于发作。 MRSA的易感人群多存在正气虚弱的现象，而很多重症监护病房的医护人员的咽部和手都有MRSA定植[9-10]，但并未发病，表明MRSA是条件致病菌，当机体抵抗力下降时易发病。此与伏邪的致病特点极为相似。 孙路路[11]认为，耐药菌肺部感染主要的临床表现有发热，喘促胸闷，痰色黄、质稠量多，面赤，皮肤或有瘀斑皮疹，舌质紫红或鲜红，脉弦滑细数，严重者出现神昏、惊厥等重症，预后较差。这与伏邪理论中外闭内伏，里热壅盛，甚至伤阴损阳等病机相符。 3 证候学研究 《中医病证诊断疗效标准》[12]中将风温肺热病的证型分为风热犯肺、痰热壅肺、肺胃热盛、热闭心包、气阴两虚、邪陷正脱6型。徐红日等[13]对9例老年MRSA肺炎患者的中医四诊信息进行辨证，发现刚入院时，最常见的证型为痰热壅肺证，且风热犯肺证、肺胃热盛证、热闭心包证也常见，而未见气阴两虚证。此外，还对证候的动态演变规律进行了研究，发现风热犯肺证在第3～7日可转变为痰热壅肺证和肺胃热盛证；痰热壅肺证在第14～21日可转变为气阴两虚证；肺胃热盛证在第14日可转变为气阴两虚证；热闭心包证在第3～5日可转变为痰热壅肺证，在第7～21日可转变为气阴两虚证。因此，MRSA感染性肺炎患者初起多表现为痰热壅肺证，随着病情的进展，向气阴两虚证转化为多见。 4 临床研究 宋志香等[14]将100例中医辨证为风温袭肺或外感风寒从阳化热，痰热阻肺证MRSA感染性肺炎的患者随机分为2组，在给予万古霉素等基础治疗的同时，试验组给予中药痰热清注射液，对照组给予生理盐水注射液静滴。结果试验组总显效率为72.0%，对照组总显效率为48.0%，试验组疗效明显优于对照组。 刘秀玮等[15]将92例中医辨证为风热犯肺证的MRSA感染性肺炎患者随机分为2组，麻鱼石黄汤组47例，替考拉宁组45例。2组分别给予相应药物治疗，结果表明，2组总有效率、病原菌清除率均相近。麻鱼石黄汤组未出现明显不良反应，而替考拉宁组出现了肝肾功能异常。 5 实验研究 5.1 动物实验 謝泳超等[16]观察了裸花紫珠联合万古霉素对大鼠MRSA肺炎模型的协同抗菌作用，发现与模型组比较，大鼠的白细胞计数均明显下降，大鼠肺部载菌量明显降低，肺组织病理损伤程度明显减轻。提示裸花紫珠联合万古霉素对MRSA有协同抗菌的作用，能更好地治疗MRSA肺炎，提高疗效，缩短疗程。 Xia F等[17]观察了LysGH15（从噬菌体G15中衍生出的细胞溶素）联合芹菜素小鼠MRSA肺炎模型的协同抗菌作用。结果表明，LysGH15联合芹菜素治疗比单用LysGH15或芹菜素疗效好，联合疗法组小鼠的肺部载菌量最少，其肺部未表现出十分严重的炎症反应和组织病理学变化，小鼠肺泡灌洗液中炎症因子与蛋白水平相比其他组最低。提示LysGH15联合芹菜素对MRSA感染性肺炎有较好的治疗作用。 5.2 体外抑菌实验 5.2.1 中药复方 栾耀芳等[18]通过体外实验发现，以清热解毒为主要功效的复方银翘散对MRSA有较强的抑菌作用，其抑菌机制可能与破坏细菌的细胞壁有关。 张春雷等[19]通过微量稀释法、微量棋盘法观察测定五味消毒饮联合红霉素对MRSA的抗菌作用，结果表明，五味消毒饮联合红霉素可增强其对MRSA的抑菌作用。五味消毒饮具有较强的抗MRSA的作用，其机理可能为其能在一定程度上抑制MRSA生物膜的形成，且高浓度的五味消毒饮能够有效增强MRSA对敏感抗生素的敏感性[20]。 吴建华等[21]运用血清药理学检测方法发现复方中药热必宁、清胆糖浆及肺炎一号对MRSA均有较好的抑菌效果。其机制可能是破坏了MRSA细胞壁的结构，使包膜屏障的通透性发生改变，从而达到抑制MRSA的作用。 王艺竹等[22]通过建立体外MRSA生物膜模型，观察连花清瘟胶囊水提取物对MRSA生物膜的影响，结果表明，连花清瘟胶囊水提取物可破坏MRSA细菌生物膜的结构，杀死胞内活菌，同时也可以破坏MRSA成熟生物膜。 朱穗京[23]通过体外试验观察双黄连和头孢噻利联合使用对MRSA的抗菌活性，发现一定浓度的头孢噻利（1 μg/mL）与100～3200 μg/mL双黄连联用具有较好的协同抗MRSA的作用，双黄连可增强头孢噻利对MRSA的抗菌活性。 Yu Y等[24]运用血清药理学方法观察中药复方清热颗粒对MRSA的体外抑菌作用，结果表明，清热颗粒对MRSA的最低抑菌浓度（MIC）为10.00 mg/mL，且清热颗粒能增强万古霉素对MRSA的抗菌作用，当万古霉素联合清热颗粒的含药血清时，其MIC显著下降。提示清热颗粒含药血清对MRSA有很强的抗菌作用。 5.2.2 单味中药及中药提取物 潘杰等[25]通过测定12种中药（黄芩、黄连、黄柏、金银花等）的MIC、中药逆转耐药细菌效果、中药逆转耐药细菌最佳培养浓度，发现黄连对MRSA的抑菌效果最为明显。 管翠萍等[26]比较了黄酮类、挥发油类、多糖类以及生物碱类来源的10种中药提取物对MRSA的抑菌和杀菌效果，发现黄酮类药物黄芩的效果最为显著，MIC和最低杀菌浓度（MBC）均为156 mg/L，其机制可能是阻碍了MRSA的细胞壁的合成。研究还发现，当黄芩浓度为130 mg/L时，可下调耐药基因mecA的表达量，相应的PBP2a蛋白量也减少，从而恢复MRSA对β-内酰胺类药物的相对敏感性。 李娜[27]研究了6种常见的抗菌中药（大黄、黄连、连翘、知母、生地黄、苦参）对MRSA的抑菌作用，发现黄连、连翘及大黄对MRSA有较好的抑菌作用，其中黄连的抑菌作用最强，并且同一种中药对MRSA的不同菌株的抑菌活性几乎相同。 Zuo G Y等[28]观察了19种中药对于MRSA的抗菌作用，结果发现头状四照花、野拔子、四方蒿、紫地榆、何首乌这5种中药对MRSA有较强的抑菌作用（MIC≤1.43 mg/mL）。 傅若秋等[29]测定了31种中药单体对MRSA的体外抑菌活性，发现其中的9种单体对MRSA有抗菌作用，分别为花旗松素、二氢杨梅素、原花青素、姜黄素、熊果酸、白秋李醇、水飞蓟宾、芦竹碱、杨梅苷，其中花旗松素的作用最强。但仅有2种对MRSA有一定的杀菌作用，分别为花旗松素和二氢杨梅素，但杀菌起效浓度较高。 尉景娟等[30]研究了丹参素等8种中药单体对MRSA的抑菌活性，发现抑菌活性最强的是丹参素和丹参酮ⅡA，对金黄色葡萄球菌的MIC为0.010、0.023 mg/mL，且对耐药菌（MRSA）和敏感菌（MSSA）的抑菌活性差异无统计学意义。 Liu Q Q等[31]测定了丹参多酚酸盐及其与临床常用的10种抗菌药物联用对MRSA的体外抑菌活性，结果表明，单用丹参多酚酸盐对MRSA的MIC为128～256 mg/L，丹参多酚酸盐与10种抗菌药物有不同程度的协同抗MRSA作用，其中与氨苄西林的联合抗菌活性最强。 Pan X B等[32]发现吴茱萸中4种喹诺酮生物碱成分对MRSA有抑菌作用，MIC为8～128 μg/mL。其中吴茱萸喹诺酮碱的抑菌作用最强，MIC为8 μg/mL。 Guo J J等[33]测定了白及的须根中菲的部分（EF60）对MRSA的抗菌作用，发现EF60对MRSA的MIC为8 μg/mL，且从最低杀菌浓度测试可知，EF60对MRSA有抑菌作用。 6 小结 综上，MRSA感染性肺炎属中医学“风温肺热病”范畴，与“伏邪学说”关系密切。其主要病因病机特点为正气不足，感受风热毒邪，邪毒内伏。热毒炽盛、毒瘀互结、痰瘀互结是主要的病理因素。在证候学方面，发病初期以痰热壅肺证为主，后期多转化为气阴两虚证。治疗方面，清热解毒中药复方对MRSA感染性肺炎有一定疗效，多种清热解毒及活血化瘀的单味中药及中药提取物对MRSA有较好的抑菌作用。 大量研究表明，多种中药复方、单味中药、中药单体等对MRSA有抑制作用，提高疗效，降低不良反应，但目前对其作用机制的研究尚不深入，且大多数抑菌研究仅限于体外活性结果，尚需结合人体的内环境深入研究其有效成分的体内外药理学作用机制。 参考文献： [1] TENOVER F C， WEIGEL L M， APPELBAUM P C， et al. 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